R/R MCL
复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）是指在接受标准一线方案治疗后疾病再次进展，或对治疗无反应的一类侵袭性 B细胞非霍奇金淋巴瘤。套细胞淋巴瘤通常以染色体易位 t(11;14) 导致的 Cyclin D1 过表达为特征。尽管共价 BTK抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼）显著改善了预后，但耐药后的挽救治疗仍是临床难题。目前，以 布瑞希奥仑赛（Tecartus）为代表的 CAR-T细胞疗法 和非共价 BTK抑制剂 已成为突破耐药瓶颈的核心手段，旨在为高危复发患者实现深度的 MRD 阴性缓解。
发病机制与耐药原理
R/R MCL 的进展不仅源于初始驱动基因的持续作用，更涉及复杂的免疫逃逸机制：
- 细胞周期失控：几乎所有病例均存在 CCND1 基因易位，导致 Cyclin D1 持续表达，进而驱动 G1/S期 细胞周期转换。
- BTK 路径依赖与突变：长期使用共价 BTK抑制剂 后，细胞常出现 BTK C481S 突变，导致药物无法与靶点形成共价键。
- TP53 异质性：在复发阶段，伴有 TP53 突变的克隆比例显著增加，这类患者对传统放化疗极度不敏感。
挽救治疗方案对比矩阵
| 治疗方案 | 适用人群 | 预期客观缓解率 (ORR) |
|---|---|---|
| 布瑞希奥仑赛 (CAR-T) | BTK 耐药后的末线挽救治疗。 | 约 90% 以上 (完全缓解率达 67%)。 |
| 吡托布鲁替尼 | 共价 BTK 进展后，不耐受 CAR-T 者。 | 约 50% - 60%。 |
| 维奈克拉 联合方案 | 对 Bcl-2 通路敏感的复发患者。 | 约 40% - 50%。 |
| 奥滨尤妥单抗 联合方案 | 多线经治后的姑息或桥接治疗。 | 视联合药物而定。 |
诊疗策略：序贯方案与精准分层
当代 R/R MCL 的临床管理强调个体化的“方案移动”：
- BTK 耐药后的桥接：一旦共价 BTK抑制剂 失效，应立即评估 布瑞希奥仑赛 的适用性。对于身体机能良好者，CAR-T 是目前获得长期无进展生存（PFS）的最优路径。
- 非共价药物的定位：吡托布鲁替尼 能够克服 C481 突变，为无法及时获取 CAR-T 或处于复发早期的患者提供了高效的口服挽救选择。
- 异基因造血干细胞移植：对于极少数通过挽救治疗实现 MRD 阴性且年龄较轻的患者，造血干细胞移植 仍是考虑彻底根治的备选方案。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Wang M, et al. (2020/2023 Update). KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma: ZUMA-2 Study results. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：ZUMA-2 研究彻底改变了 MCL 的末线治疗标准，确立了 CAR-T 在该疾病中的革命性地位。
[2] Cohen JB, et al. (2024). Pirtobrutinib in post-BTK inhibitor mantle cell lymphoma: Long-term follow-up from the BRUIN study. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：该报告证实了非共价 BTK抑制剂 在耐药人群中的安全性与持续有效性。