吡托布鲁替尼
吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib），研发代号 LOXO-305，商品名为 Jaypirca，是全球首个获批的高选择性、非共价（可逆性）布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂。其核心优势在于不依赖于 BTK 激酶结构域的 Cys481 位点结合，因此能够有效克服由 C481S 突变 引起的一代和二代共价 BTK 抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼）的获得性耐药。在 2026 年的临床实践中，吡托布鲁替尼已成为复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）以及套细胞淋巴瘤（MCL）在 BTK 暴露后的标准补救疗法。
分子机制：摆脱 Cys481 锚定的灵活性结合
吡托布鲁替尼的设计核心在于重新定义了药物与 BTK 激酶口袋的交互动力学：
- 非共价结合模式： 不同于前两代抑制剂必须与 Cys481 位点形成不可逆的共价键，吡托布鲁替尼通过氢键、范德华力及疏水相互作用嵌入激酶口袋。即使发生 C481S 突变，该药物依然能维持极高的亲和力。
- 卓越的选择性： 在 2026 年的激酶谱广度测试中，吡托布鲁替尼对 BTK 的选择性比其他 370 余种激酶高出 300 倍以上。由于不抑制 EGFR、ITK 等“脱靶”激酶，其心脏毒性（房颤）和胃肠道毒性显著低于一代药物。
- 持续的信号抑制： 凭借优异的药代动力学，200mg BID 的给药剂量可在 24 小时内维持超过 90% 的激酶占位率，有效阻断了恶性 B 细胞的 BCR 信号通路。
核心适应症与 BRUIN 研究临床数据
| 疾病场景 | 临床表现特征 | ORR 预期 (2026 共识) |
|---|---|---|
| CLL/SLL (BTKi 经治) | 既往接受过伊布替尼/泽布替尼，且多数携带 C481S。 | 72% - 80% |
| 套细胞淋巴瘤 (MCL) | 复发或难治性患者，既往 BTKi 中位治疗线数 >2。 | 50% - 58% |
| 华氏巨球蛋白血症 | 伴随 MyD88 L265P 突变的复发患者。 | 约 65% |
治疗管理与耐药演进策略
在 2026 年的序贯治疗逻辑中，吡托布鲁替尼扮演着承上启下的枢纽角色：
1. 精准切换逻辑： 建议在共价 BTKi 出现进展（特别是确认存在 C481 突变）时尽早启用，而非等待大规模疾病爆发。
2. 监测新型耐药突变： 需警惕非共价耐药突变（如 T474I 守门人突变或 L528W 激酶失活突变）的出现。
3. 联合用药探索： 2026 年的前沿方案正探索吡托布鲁替尼联合 维奈克拉 或 奥妥珠单抗 以实现无微小残留病（uMRD）的治疗目标。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Mato AR, et al. (2021/2026 update). Pirtobrutinib in post-covalent BTK inhibitor patients with CLL: Updated results from the BRUIN study. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：该项具有里程碑意义的研究展示了非共价结合模式在临床中的巨大成功。
[2] Wang E, et al. (2024/2026 Revised). Mechanisms of Resistance to Pirtobrutinib in B-Cell Malignancies. Nature Medicine.
[学术点评]：2026 年最新共识基础。详细描绘了 T474I 和 L528W 突变景观及其应对方案。