R/R FL
复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）是指在接受标准一线治疗（如含利妥昔单抗的免疫化疗）后，疾病出现进展、复发或对治疗无反应的滤泡性淋巴瘤。FL 是最常见的 惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，虽然病程较长且对化疗敏感，但具有“反复复发、缓解期缩短”的特征。2026 年的诊疗共识强调了 POD24（24个月内早期进展）作为高危预后指标的重要性，并推动了 双特异性抗体（如莫妥珠单抗）和 EZH2抑制剂 等非化疗靶向方案成为三线及后线的标准选择。
发病机制：滤泡微环境与基因突变
R/R FL 的病理演变受遗传学变异和肿瘤免疫微环境的共同驱动：
- t(14;18) 易位： 约 85% 的患者存在此易位，导致 BCL2 蛋白持续过表达，使淋巴瘤细胞获得抗凋亡能力，这是 FL 顽固复发的遗传学基础。
- 表观遗传修饰： 约 20-30% 的 R/R FL 存在 EZH2 功能获得性突变，导致组蛋白 H3K27 过度甲基化，锁定了生发中心 B 细胞的表型并抑制其进一步分化。
- 免疫逃逸与微环境： 复发性 FL 细胞通过分泌多种因子调节 滤泡树突状细胞（FDC）和 T 细胞，形成支持肿瘤生存的保护性龛位（Niche）。
2026 年 R/R FL 关键疗法对比
| 疗法类别 | 代表药物/方案 | 临床价值与适用人群 |
|---|---|---|
| 双特异性抗体 | 莫妥珠单抗 (Lunsumio) | 三线标准 SOC；CR 率达 60%；固定疗程，门诊可及性高。 |
| CAR-T 细胞疗法 | 阿昔亮赛 (Yescarta) / 替雷利珠单抗 | 针对多线复发高危患者；ORR 高达 90% 以上；提供长期停药获益可能。 |
| 表观遗传药物 | 他泽司他 (Tazemetostat) | 适用于 EZH2 突变患者；口服便捷，毒性低，适合老年/虚弱患者。 |
| 免疫调节组合 | R2 方案 (来那度胺 + 利妥昔单抗) | 经典的二线无化疗选择；通过重塑 NK 细胞功能发挥作用。 |
诊疗策略：基于风险分层的全程管理
R/R FL 的管理已从“生存延长”转向“无进展生存与生活质量双优”：
- 早期识别 POD24： 对于一线治疗后 24 个月内复发的患者，需警惕 组织学转型（向 DLBCL 转化）。若确认为高危复发，应尽早考虑 CAR-T 或异基因造血干细胞移植。
- “无化疗”模式的推广： 鉴于 FL 的惰性特征，反复化疗会导致骨髓储备耗竭。2026 年临床趋势倾向于在二线及以后优先使用 R2、BsAb 或 EZH2 抑制剂，以保留患者的体能。
- 固定疗程 vs 维持治疗： 莫妥珠单抗等双抗采用固定周期模式，有效打破了既往 FL 需要“无限期维持”的旧有范式，降低了感染风险。
关键相关概念
- POD24： 指一线化疗后 24 个月内进展，是 FL 患者总生存期（OS）缩短的最强预测因子。
- 组织学转型 (HT)： 滤泡性淋巴瘤向弥漫大B细胞淋巴瘤转化的过程，需通过二次活检明确。
- CD20/CD3双抗： 通过桥接 T 细胞杀伤 B 细胞淋巴瘤的新一代免疫疗法。
- EZH2： 调控生发中心 B 细胞发育的核心甲基转移酶，其突变常见于复发患者。
学术参考文献与权威点评
[1] Budde LE, et al. (2022). Mosunetuzumab Monotherapy is Effective and Well-Tolerated in Patients with Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma. The Lancet Oncology.
[权威点评]：GO29781 研究确立了双抗在 R/R FL 中的地位，展示了其在多次复发后的卓越深度缓解能力。
[2] Fowler NH, et al. (2021). Tisagenlecleucel in adult patients with relapsed or refractory follicular lymphoma (ELARA). Nature Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：该研究证实了 CAR-T 对惰性淋巴瘤患者的长期控制价值，特别是在既往多线治疗失败的 POD24 亚组中。