阿昔亮赛
阿昔亮赛（Axicabtagene Ciloleucel，简称 Axi-cel），商品名为奕凯达（Yescarta），是由吉利德（Gilead）旗下Kite Pharma研发的一种针对 CD19 抗原的自体 CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）。作为全球首个获批用于 复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的二代 CAR-T 产品，它通过慢病毒载体将含有 CD28 共刺激结构域的 CAR 基因转导至患者自身的 T 细胞中。2026 年的临床数据进一步证实，阿昔亮赛在二线及后线治疗中具有极高的完全缓解率（CR），是 B 细胞恶性肿瘤免疫治疗的基石产品。
分子机制：CD28 驱动的爆发性扩增
阿昔亮赛是一种第二代 CAR-T 疗法，其核心在于嵌合抗原受体（CAR）的分子设计，旨在实现对肿瘤细胞的快速识别与清除：
- 抗原识别域 (scFv)： 采用单链抗体片段 FMC63，精准识别 B 细胞表面的 CD19 抗原。
- CD28 共刺激结构域： 与 4-1BB 结构域产品（如 Tisagenlecleucel）相比，CD28 结构域能诱导 T 细胞更快速地激活和 爆发性扩增。这种动力学特征使其在应对高肿瘤负荷时具有极强的初始杀伤效能。
- CD3ζ 激活链： 传递主信号，启动 T 细胞的裂解功能，释放穿孔素和颗粒酶，导致靶细胞凋亡。
- 制备流程： 通过单采采集患者 T 细胞，经离体基因转导与扩增后，重新回输至经过 淋巴细胞耗竭化疗（通常为氟达拉滨+环磷酰胺）的患者体内。
核心临床研究与获益矩阵
| 研究名称 | 适应症队列 | 关键指标获益 (ORR/CR/OS) |
|---|---|---|
| ZUMA-1 | 三线及以上 R/R DLBCL / PMBCL。 | ORR 达 82%，CR 达 54%；5 年随访显示部分患者实现长期无病生存，具有“治愈”潜力。 |
| ZUMA-7 | 二线治疗原发耐药或早期复发的 LBCL。 | 中位 EFS 显著延长 (8.3 vs 2.0个月)；死亡风险降低 27%；确立了 CAR-T 优于二线化疗+移植的地位。 |
| ZUMA-5 | 复发/难治性滤泡性淋巴瘤 (FL)。 | ORR 达 94%，CR 达 79%；在高度惰性淋巴瘤转化病例中亦有效。 |
诊疗策略：不良反应的全程闭环管理
阿昔亮赛因其极强的效应动力学，在临床应用中需严密执行“重症监测与早期干预策略”：
- 细胞因子释放综合征 (CRS) 管理： CRS 发生率较高（约 90%），通常在输注后 1-3 天出现。首选治疗为 托珠单抗（IL-6R 拮抗剂），若进展至 3 级以上需联合应用糖皮质激素。
- 神经毒性 (ICANS) 监控： 阿昔亮赛的 ICANS 风险相对较高。需进行每日 ICE评分（免疫效应细胞相关脑病评分），严重时需使用高剂量地塞米松，并排查脑水肿风险。
- B细胞耗竭与感染预防： 靶向 CD19 会导致正常 B 细胞同时被清除（“脱靶-在靶”毒性），引起 低丙种球蛋白血症。患者需定期监测免疫球蛋白水平，并进行长期抗真菌、抗病毒预防。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Neelapu SS, et al. (2017). Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：ZUMA-1 研究奠定了 Axi-cel 作为 R/R LBCL 标准治疗的基石，证明了自体免疫细胞能够清除常规化疗耐药的肿瘤。
[2] Locke FL, et al. (2022). Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：ZUMA-7 研究是 2026 年临床路径的分水岭，它证明了在二线治疗中，CAR-T 应当优先于自体干细胞移植。