他泽司他
他泽司他（Tazemetostat，商品名：Tazverik）是一种首创的（First-in-class）、口服小分子 EZH2 抑制剂。它通过竞争性结合 $S$-腺苷甲硫氨酸（SAM）位点，特异性阻断 PRC2 复合物 的催化活性，从而降低组蛋白 H3K27 的三甲基化（$H3K27me3$）水平。在临床上，他泽司他主要用于治疗具有 SMARCB1 (INI1) 缺失的 上皮样肉瘤 以及复发/难治性 滤泡性淋巴瘤。在滑膜肉瘤的表观遗传驱动模型中，他泽司他被用于逆转由 SS18-SSX 融合导致的 BAF/PRC2 拮抗失衡，是目前表观遗传靶向治疗领域最具代表性的药物。
分子机制：表观遗传的“合成致死”
他泽司他的抗肿瘤活性主要建立在表观遗传协同拮抗的原理之上。
- 抑制 H3K27me3： 作为核心催化亚基 EZH2 的强效选择性抑制剂，他泽司他阻断了甲基转移过程，直接导致全基因组范围内 $H3K27me3$ 抑制标志的下调。
- SMARCB1 缺失肿瘤的敏感性： 在正常生理状态下，BAF 复合物通过其核心亚基 SMARCB1 (INI1) 与 PRC2 相互拮抗。当 SMARCB1 缺失 或被 SS18-SSX 融合蛋白驱逐后，PRC2 活性失衡并压制抑癌基因。他泽司他通过人为抑制 EZH2，重新恢复了基因组的平衡，诱导肿瘤细胞发生分化或凋亡。
- 重塑转录网络： 该药物可诱导 p16INK4A 等关键细胞周期控制基因的重激活。
临床景观：适应症与最新共识
| 临床适应症 | 病理依据/筛选标志物 | 2025 医学共识/疗效点评 |
|---|---|---|
| 上皮样肉瘤 (ES) | SMARCB1 (INI1) 蛋白表达缺失 (IHC检测) | FDA加速批准适应症。对于无法手术切除的晚期患者，ORR 约为 15%，但缓解持续时间长且毒性低。 |
| 滤泡性淋巴瘤 (FL) | EZH2 激活突变 (约20%) 或野生型 R/R FL | 对于 EZH2 突变患者 ORR 显著更高（约 69%）。已成为 R/R FL 的重要表观遗传治疗选项。 |
| 滑膜肉瘤 | SS18 基因重排 (t(X;18)) | 临床研究（篮子试验）显示其对滑膜肉瘤具有一定的疾病稳定能力。目前正探索与其他药物的联合方案。 |
治疗策略：表观药物的协同布局
他泽司他的临床应用正从单药向精准联合方案过渡：
- 表观遗传-免疫联合 (Epigenetic-Immune Prime)：
他泽司他可诱导肿瘤细胞重新表达 MHC-I 类分子及癌-睾丸抗原（如 NY-ESO-1）。这一特性使其成为 TCR-T 细胞疗法 前期增效的理想伴侣（即先用他泽司他“热化”肿瘤，再进行细胞回输）。 - 克服耐药：
针对 EZH2 突变产生的继发性耐药，临床上正探索与 EED 抑制剂 或 HDAC 抑制剂 联用，以实现对 PRC2 信号通路的完全阻断。 - 毒性管理：
虽然他泽司他耐受性良好，但仍需警惕继发性恶性肿瘤（如 MDS/AML）的潜在风险，特别是在长期用药的血液病患者中。
关键关联概念
- EZH2： 他泽司他的核心靶蛋白，PRC2 复合物的催化核心。
- SMARCB1 (INI1)： 上皮样肉瘤中的关键缺失亚基，他泽司他起效的前提。
- 合成致死： 该药物治疗肉瘤的底层药理学逻辑。
- TCR-T 疗法： 他泽司他在细胞治疗时代的重要潜在协同伙伴。
学术参考文献与权威点评
[1] Gounder M, et al. (2020). Tazemetostat in patients with advanced epithelioid sarcoma with loss of INI1/SMARCB1: an open-label, phase 2 basket study. The Lancet Oncology.
[学术点评]：确定了他泽司他在上皮样肉瘤中的关键疗效，直接推动了该药的 FDA 获批，是软组织肉瘤精准治疗的标杆研究。
[2] Morschhauser F, et al. (2020). Tazemetostat for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet Oncology.
[学术点评]：揭示了 EZH2 突变状态与临床响应的强相关性，确立了他泽司他在淋巴瘤表观遗传治疗中的地位。
[3] Italiano A, et al. (2018). Tazemetostat, an EZH2 inhibitor, in patients with advanced solid tumors with a focus on epithelioid sarcoma. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：早期篮子试验数据总结，首次在临床层面验证了 PRC2/BAF 拮抗模型作为抗肿瘤靶点的有效性。