PLB1004
安达美替尼（Andamertinib，研发代号 PLB1004）是一种口服、高选择性、不可逆的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。该分子采用单苯胺基嘧啶结构设计，旨在解决传统 TKI 对 EGFR 20号外显子插入突变（Exon 20ins）活性不足及对野生型 EGFR 选择性差的临床痛点。安达美替尼不仅能高效抑制 Exon 20ins，同时对 19号外显子缺失、L858R 及 T790M 突变保持强效活性。目前，该药在治疗晚期 非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究中展现了优异的疗效，尤其是在克服 脑转移 和联合 MET 抑制剂 应对耐药方面极具潜力。
分子机制：攻克 EGFR 20号外显子插入突变
安达美替尼的设计针对 EGFR 激酶域的特殊构象变化，通过共价结合实现持久抑制：
- 不可逆共价抑制： 安达美替尼能与 EGFR 激酶域 ATP 结合口袋边缘的半胱氨酸残基（Cys797）形成稳定的 共价键，这种不可逆的结合模式确保了即使在较低药物浓度下也能产生持久的信号阻断。
- Exon 20ins 针对性： 不同于第一、二、三代 TKI 难以进入 Exon 20ins 构象受限的口袋，PLB1004 经过分子模拟优化，能够精准适配此类突变，对常见的 V769_D770insASV 等多种插入变体具有极高的 IC50 活性。
- 野生型保护 (WT-Sparing)： 安达美替尼对突变型 EGFR 的亲和力显著高于对野生型（WT）受体，这极大地减少了由于抑制正常组织 EGFR 导致的 皮疹 和 腹泻 等副作用。
临床矩阵：安达美替尼关键研究产出
| 患者人群 | 治疗方案 | 客观缓解率 (ORR) | 核心发现 |
|---|---|---|---|
| EGFR Exon 20ins | PLB1004 单药 (≥160mg) | ~57.7% (AACR 2023) | 疾病控制率 (DCR) 达 100%，展示 Best-in-class 潜力。 |
| 伴脑转移患者 | 口服给药 | 约 37.5% (颅内 ORR) | 具备穿透血脑屏障 (BBB) 的能力，改善中枢神经预后。 |
| 三代 TKI 耐药 | PLB1004 + 伯瑞替尼 | 数据更新中 (KYLIN-1) | 针对 MET 扩增引起的 EGFR 旁路耐药有显著增敏。 |
治疗策略：垂直联合与耐药管理
- 一线及经治 Exon 20ins 方案： 安达美替尼目前在 AACR 和 ESMO 年会展示的数据支持其在化学治疗失败后作为标准二线疗法，并正向一线治疗推进。
- 应对 MET 介导的耐药： 针对 EGFR-TKI 治疗后的 MET 扩增，鞍石生物推出了安达美替尼联合 伯瑞替尼（Vebreltinib，PLB1001）的策略。这一“双靶联合”方案通过垂直封闭两条核心通路，旨在突破 奥希替尼 耐药困境。
- 安全性分级管理： 临床中常见的 治疗相关不良事件（TRAE）主要为轻中度。中性粒细胞减少较少见，相比同类药物，安达美替尼展示了更优的长期耐受性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Yang JJ, et al. (2023). Interim results of a first-in-human, dose escalation and expansion study of PLB1004 in patients with NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations. AACR Annual Meeting 2023. Abstract CT102.
[学术点评]：[Academic Review] 该研究确立了安达美替尼在 Exon 20ins 患者中的卓越缓解率，为后续注册研究奠定了基础。
[2] Avistone Biotechnology Official Data. (2025). Update on Andamertinib (PLB1004) Clinical Development Program. ESMO Asia 2025.
[行业影响]：安达美替尼在脑转移和 MET 旁路联合方案中的数据，展示了中国原研药物在精准肺癌治疗领域的领导力。