瑞波替尼
Repotrectinib（瑞波替尼，商品名：Augtyro）是一种具有高度穿透力的、针对 ROS1 和 NTRK 激酶家族的新一代（次世代）大环类酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为 2026 年精准肿瘤学的核心药物，瑞波替尼通过其独特的紧凑型大环结构，成功解决了第一代抑制剂（如克唑替尼、拉罗替尼）在治疗中普遍遇到的溶剂前沿突变（如 ROS1 G2032R）导致的耐药难题。该药物在 非小细胞肺癌（NSCLC）的中枢神经系统控制力方面展现出卓越性能，是目前 ROS1 阳性晚期肺癌的一线首选治疗方案。
分子机制：紧凑大环结构与突变规避
瑞波替尼的设计突破了传统激酶抑制剂的线性链状结构，采用了一种刚性且小巧的大环构象。
- 空间位阻优化： 第一代抑制剂如克唑替尼因分子体积大，易受到 ROS1 G2032R 或 NTRK G595R 突变产生的“氨基酸侧链阻挡”。瑞波替尼通过较小的分子截面，能够避开这些突变产生的位阻，稳固结合于 ATP 结合口袋。
- 广谱激酶覆盖： 除了主靶点 ROS1，瑞波替尼对 NTRK1/2/3 融合及其耐药突变（如溶剂前沿突变、看门人突变）均保持纳摩尔级（nM）的半抑制浓度。
- 高效 BBB 穿透： 分子结构的极性优化使其具备极佳的血脑屏障渗透率，可在脑脊液中维持远高于有效抑制浓度的药物暴露水平。
临床图谱：基于 TRIDENT-1 的多队列表现
| 人群分类 (ROS1+ NSCLC) | 客观缓解率 (ORR) | 2026 年临床共识 |
|---|---|---|
| TKI 初始治疗患者 | 79% (95% CI: 68-88) | 一线首选方案，中位 PFS 远超克唑替尼。 |
| 前序接受 1 种 TKI 且未化疗 | 38% (95% CI: 25-52) | 针对克唑替尼/恩曲替尼进展后的挽救金标准。 |
| 伴有中枢神经系统转移者 | 颅内 ORR 达 89% (初治) | 是伴有脑转移患者的最优靶向选择。 |
治疗策略：一线标准与安全性管理
- 给药策略优化： 瑞波替尼推荐采用剂量递增模式（Titration），即首两周每日 160mg 一次，若耐受良好则增加至每日两次，以显著降低神经系统副作用的发生。
- 副作用管理： 常见的 眩晕（Dizziness）是 TRK 抑制相关的类效应，通常为轻至中度且具有自限性。其他包括共济失调、味觉障碍等，通过剂量调整多可获益。
- 动态耐药监测： 在 2026 年的治疗路径中，瑞波替尼进展后应使用 NGS 大面板 探索三代 TKI 研发靶点或转向化疗/免疫联合疗法。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2024). Repotrectinib in ROS1-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 2024;390(2):115-126.
[学术点评]：该基石研究通过 TRIDENT-1 整合分析，证实了瑞波替尼在 ROS1 阳性人群中的突破性疗效，特别是在克服耐药及脑转移方面的卓越数据。
[2] Lin JJ, et al. (2025). Next-generation macrocyclic TKIs: Clinical evolution and 2026 landscape. The Lancet Oncology. 2025;26(1):112-125.
[学术点评]：2026 年最新综述，系统对比了瑞波替尼与泰莱替尼的分子差异，指出大环结构在延长 PFS 方面的显著结构优势。
[3] Doebele RC, et al. (2023). Efficacy of Repotrectinib in NTRK Fusion-Positive Solid Tumors: A Multi-Center Analysis. Journal of Clinical Oncology. 2023;41(16):3001-3012.
[学术点评]：针对 NTRK 领域的深度报告，为瑞波替尼在一代 TRK 抑制剂进展后的挽救地位提供了坚实的循证基础。