LOXO-195
赛利替尼（Selitrectinib，研发代码 LOXO-195 / BAY 2731954）是一种处于临床研究阶段的、高效且具有高度选择性的第二代 神经营养受体酪氨酸激酶（TRK）抑制剂。它专门设计用于克服第一代 TRK 抑制剂（如 拉罗替尼 或 恩曲替尼）在治疗 NTRK 基因融合 阳性 肿瘤 过程中产生的 获得性耐药（Acquired Resistance）。赛利替尼 能够有效针对由 激酶 结构域突变引起的抗药性，特别是顽固的 溶剂前沿突变（Solvent Front Mutation），为多线治疗后的晚期 实体瘤 患者提供了关键的挽救性 靶向治疗 方案。
药理机制：针对耐药结构的分子重塑
赛利替尼 采用了独特的药物化学设计，旨在解决第一代 TRK 抑制剂 在结合界面上遭遇的阻碍：
- 解决溶剂前沿位阻： 当 TrkA 发生 G595R 或 TrkC 发生 G623R 突变时，巨大的 精氨酸 侧链会阻碍 拉罗替尼 的进入。赛利替尼 通过更紧凑的 大环 结构设计，能够避开这些突变产生的 空间位阻。
- 增强结合力： 即使在激酶 ATP 结合口袋 构象发生改变的情况下，赛利替尼 仍能与 TRK 激酶 结构域保持极高的亲和力。
- 广泛的突变覆盖： 除 溶剂前沿 外，它对 x-dfg突变（如 NTRK1 G667C）和某些 看门人突变 也表现出强效的生化抑制作用。
临床图谱：针对 NTRK 耐药突变的敏感性
| 耐药突变位点 | 一代抑制剂 (英文名) | 赛利替尼效应 (Selitrectinib) |
|---|---|---|
| NTRK1 G595R | 高度耐药 (Larotrectinib) | 敏感/强效抑制 |
| NTRK3 G623R | 高度耐药 (Larotrectinib) | 敏感/强效抑制 |
| NTRK1 F589L (看门人) | 中度耐药 | 有效覆盖 |
治疗策略：耐药后的序贯决策路径
- 耐药基因型鉴定： 在 拉罗替尼 或 恩曲替尼 治疗进展后，应首选 二代测序（NGS）或 液体活检 明确具体的 激酶 域 突变。
- 针对性序贯： 若检测到 G595R 或 G623R 等 溶剂前沿 突变，临床路径应考虑转向 赛利替尼 或其他二代 TRK 抑制剂。
- 毒性管理： 需警惕由于 TRK 在 神经系统 功能中的作用而产生的共济失调、头晕及 感觉减退 等 不良事件（AEs）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. A Next-Generation TRK Inhibitor (LOXO-195) for Resistance Mutations. Cancer Discovery. 2017;7(9):963-972.
[学术点评]：该研究奠定了 赛利替尼 的生化基础，首次在临床前及早期患者中证实了其克服 TRK 溶剂前沿耐药的能力。
[2] Hyman DM, et al. Larotrectinib and Selitrectinib: Efficacy and safety across TRK fusion-positive cancers. The Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：汇集临床数据显示，对于一代药物失败后的 NTRK 融合患者，赛利替尼 提供了极具意义的 缓解期。