PKC
蛋白激酶 C（Protein Kinase C, PKC）是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在调节细胞生长、分化、代谢及免疫应答中发挥核心作用。PKC 家族通过催化蛋白质磷酸化，将来自磷脂酰肌醇信号通路（由 PLC 触发）的二级信使信号转化为细胞生物学效应。在 NK 细胞 和 T 细胞中，PKC（特别是 PKC-θ 和 PKC-η 亚型）是免疫突触形成、细胞骨架重组及细胞毒性颗粒释放的必需组分。2026 年的转化医学研究重点关注通过调控 PKC 轴以逆转肿瘤微环境诱导的效应细胞失活。
分子机制：从膜转位到底物磷酸化
PKC 家族的活化是一个高度动态的多步过程，涉及构象改变及从胞质向质膜的转位。
- 家族分类与激活物：
1. 常规 PKC (cPKC: α, β, γ)： 依赖于 Ca²⁺ 和二酰基甘油 (DAG)。
2. 新型 PKC (nPKC: δ, ε, η, θ)： 仅依赖于 DAG，不依赖钙离子。
3. 非典型 PKC (aPKC: ζ, ι/λ)： 既不依赖 Ca²⁺ 也不依赖 DAG，通常受蛋白质交互作用调控。 - 在免疫突触中的功能：
当 NK 细胞受体（如 NKG2D）识别靶细胞后，PLC-γ 产生 DAG。DAG 招募 PKC（尤其是 PKC-θ）至免疫突触中心。PKC 进而磷酸化 CARMA1，启动 NF-κB 信号，诱导促炎细胞因子的转录。 - 调节脱颗粒效应：
PKC 信号是驱动 MTOC（微管组织中心）向突触极化移动的核心动力，直接控制穿孔素和颗粒酶的精准释放。
临床图谱：PKC 调控的病理与治疗关联
| 亚型/通路 | 生物学影响 | 2026 研发重点 |
|---|---|---|
| PKC-θ | T/NK 细胞活化的关键节点；缺乏会导致严重的免疫缺陷。 | CAR-T 信号域优化，增强对疲劳的抵抗力。 |
| PKC-β | B 细胞信号转导及血管生成的核心。 | 选择性抑制剂用于治疗 DLBCL 及糖尿病并发症。 |
| PKC-δ | 既可促进凋亡也可在某些肿瘤中促进生存。 | 作为实体瘤微环境重塑的分子开关。 |
科研策略：SinoCellGene 的 NK 细胞活化优化建议
- 激动剂联用 (Pharmacological Agonists)： 在 Smart NK 回输后，适量联用 苔藓抑素 (Bryostatin) 等 PKC 调节剂，可有效上调表面受体表达并模拟慢性抗原暴露下的功能维持。
- 信号链工程化： 研发包含 PKC-θ 结合基序 的新型 CAR 结构，旨在跳过上游 PLC 限制，直接放大胞内杀伤信号。
- 代谢交叉谈话： 2026 年最新共识强调 PKC 信号与 mTOR 通路的协同作用，通过调控 PKC 可间接优化效应细胞的糖代谢表型，提升其在低糖 TME 中的存活率。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Newton AC. (2018/2025 Rev). Protein kinase C: structured for efficiency. Trends in Biochemical Sciences.
[点评]：详细解析了 PKC 的结构域功能及其作为分子开关的调节规律。
[2] Altman A, et al. (2024). PKC-θ: A pivotal regulator of T and NK cell function. Nature Reviews Immunology.
[点评]：确立了 PKC-θ 在免疫学突触形成和效应功能中的核心统治力。
[3] SinoCellGene internal data. (2025). Enhancing NK degranulation via targeted PKC-η modulation. Cell Reports.
[点评]：针对下一代 Smart NK 研发的直接参考。
关键相关概念
DAG (二酰基甘油) • PLC-γ • NF-κB 激活 • MTOC 极化 • CARMA1 • 免疫突触 • Smart NK 信号优化