HER2低表达乳腺癌
HER2低表达乳腺癌（HER2-low Breast Cancer）是指免疫组化（IHC）检测得分为1+，或IHC得分为2+且原位杂交（ISH）检测为阴性的乳腺癌亚型。在传统的分类体系中，这类患者被归为HER2阴性，无法从抗HER2单克隆抗体治疗中获益。然而，随着新型抗体偶联药物（ADC）的出现，HER2低表达被定义为一个全新的临床可干预亚型，覆盖了约50%-60%的乳腺癌患者。这一定义的转变标志着乳腺癌精准治疗从“二元论”（阴性或阳性）进化到了基于抗原密度的精细化分层阶段。
分子病理机制：从信号阻断到精准载荷释放
HER2低表达乳腺癌的生物学特征与传统的HER2阳性（IHC3+）显著不同，其治疗逻辑已从抑制信号传导转向利用受体作为“导航地址”：
- 抗原密度与内吞：虽然HER2低表达细胞表面的受体数量较少，不足以通过单抗完全阻断生长信号，但仍能有效介导ADC药物的受体介导内吞作用，将高浓度的载药送入细胞内。
- 旁观者效应（Bystander Effect）：这是治疗HER2低表达肿瘤的关键。新一代ADC如德曲妥珠单抗携带的载药具有高膜渗透性，在杀伤目标HER2阳性细胞后，可扩散并杀伤周边不表达HER2的肿瘤细胞，有效克服了肿瘤的空间异质性。
- 激素受体共存性：约60%-80%的HER2低表达患者同时伴有激素受体阳性（HR+），这决定了其在早期阶段以内分泌治疗为主，而在耐药后ADC药物成为核心选择。
核心临床研究与证据矩阵
| 标志性研究 | 研究药物/方案 | 关键客观数据 |
|---|---|---|
| DESTINY-Breast04 | 德曲妥珠单抗 (T-DXd) vs 化疗 | 无进展生存期(PFS)延长近1倍(9.9 vs 5.1个月)；死亡风险降低36%。 |
| RC48-C006 | 维迪西妥单抗 (RC48) | 在HER2低表达亚组中观察到显著缓解，证实了国产ADC的有效性。 |
| DAISY研究 | T-DXd在不同HER2水平下的疗效 | 探索了HER2超低表达（HER2-ultralow）患者获益的可能性。 |
诊疗策略：规范化检测与精准用药
HER2低表达的管理高度依赖于病理检测的精准度和临床治疗路径的序贯优化：
- 病理质控升级：临床医师应要求病理科对所有原本归类为HER2阴性的样本进行重新评估，明确区分IHC 0与IHC 1+。对于IHC 2+者，必须进行FISH检测以明确是否属于低表达。
- ADC提前介入：对于转移性阶段已接受过一线或二线化疗/内分泌治疗失败的HER2低表达患者，应优先推荐德曲妥珠单抗，而非传统的单体化疗方案。
- 安全性闭环：应用ADC期间需严密监测间质性肺病（ILD）。若出现不明原因的呼吸道症状，应立即停药并评估。
- 动态演变：临床观察显示HER2表达状态在原发灶与转移灶、以及治疗前后可能发生转化，必要时应进行再次活检。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Modi S, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：DESTINY-Breast04研究不仅改写了指南，更开辟了乳腺癌分类的一个新时代。
[2] Tarantino P, et al. (2020). HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. Journal of Clinical Oncology.
[机制价值]：该综述详细定义了HER2低表达的病理特征，并预测了其作为独立治疗目标的潜力。