再次活检
再次活检（Re-biopsy），也称为二次活检或重复活检，是指在肿瘤患者接受初始治疗（特别是靶向治疗或免疫治疗）出现疾病进展 (PD) 后，为了明确最新的分子病理特征而对肿瘤组织进行的二次采样。由于肿瘤具有高度的时间异质性和克隆演化特性，复发时的驱动基因状态往往与初诊时大相径庭。再次活检是识别获得性耐药机制（如 T790M 突变、小细胞转化、MET扩增）的“金标准”，直接决定了患者能否进行精准的后线治疗。目前临床策略常采用“液体活检优先，组织活检兜底”的模式。
分子逻辑：肿瘤的“进化论”
肿瘤细胞并非一成不变。在靶向药物的选择压力下，肿瘤会遵循达尔文进化论，筛选出能够抵抗药物的亚克隆。盲目换药（Trial and Error）往往导致治疗失败。
- 发现可靶向突变： 最典型的例子是第一/二代 EGFR-TKI 耐药后，约 50% 患者会出现 T790M 突变。这部分患者必须使用第三代药物（奥希替尼）。
- 识别旁路激活： 肿瘤可能绕过被封锁的通路，转而激活 MET扩增 或 HER2 扩增。此时需要在原有药物基础上联合针对新靶点的药物。
- 确诊组织学转化： 约 10% 的 EGFR 突变肺腺癌会转化为小细胞肺癌 (SCLC)。这种转化无法通过血液检测确诊，且治疗方案必须彻底转变为化疗（依托泊苷+铂类）。
技术博弈：组织 vs. 液体
| 比较维度 | 组织活检 (Tissue) | 液体活检 (ctDNA) |
|---|---|---|
| 优势 (Pros) | 金标准；可确诊 SCLC 转化；可做免疫组化 (IHC)。 | 无创；反映全身肿瘤负荷（克服空间异质性）；可重复监测。 |
| 劣势 (Cons) | 侵入性风险；深部病灶难获取；只能反映单一部位情况。 | 假阴性率约 30%（不脱落型）；无法观察细胞形态变化。 |
| 适用场景 | 液体活检阴性时；怀疑 SCLC 转化时。 | 耐药后的首选筛查；体质差无法穿刺者。 |
诊疗策略：决策路径
根据 NCCN 指南，耐药后的检查路径遵循“液体优先、组织兜底”的原则：
- Step 1: 首选血液检测 (Liquid First)
当患者耐药进展时，指南通常推荐先抽血查 ctDNA。如果检测到明确的耐药突变（如 T790M+），可直接开始相应的靶向治疗，无需受罪穿刺。 - Step 2: 阴性需组织确证 (Tissue if Negative)
如果血液检测结果是阴性，绝不能断定患者没有突变，必须进行组织再次活检。因为血液检测存在假阴性可能。 - Step 3: 警惕表型转化
如果患者出现 NSE 升高或肿瘤爆发性进展，即便血液检测到 EGFR 突变，也强烈建议进行组织活检，以排除混合型或完全型的 SCLC 转化。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Oxnard GR, et al. (2016). Association Between Plasma Genotyping and Outcomes of Treatment With Osimertinib in Advanced NSCLC. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：AURA3 转化研究奠定了“液体活检阳性即可用药”的临床规范，证实了血液 T790M 阳性患者接受治疗的疗效与组织阳性者相当。
[2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Cell Lung Cancer.
[核心公示]：指南明确建议：对于 EGFR 靶向治疗进展的患者，应进行再次活检；如果在血液中未发现耐药突变，必须进行组织活检以避免漏诊。