HER2低表达
HER2低表达乳腺癌（HER2-low Breast Cancer）是指免疫组化（IHC）积分为1+，或IHC积分为2+且原位杂交（FISH）检测为阴性的一类特定乳腺癌亚型。长期以来，这类患者被归类为“HER2阴性”，但随着新型抗体偶联药物（ADC）的问世，研究发现这类具有少量HER2蛋白表达的肿瘤能够从特定的靶向治疗中显著获益。HER2低表达在乳腺癌中占比高达45%-55%，涵盖了部分激素受体阳性（HR+）及三阴性乳腺癌（TNBC）。这一定义的确立打破了传统的二分法（阳性/阴性）分类体系，开启了乳腺癌精准治疗的“三分天下”新时代。
治疗机制：旁路杀伤效应的突破
在传统观念中，靶向药物（如曲妥珠单抗）需要HER2受体达到极高浓度（IHC 3+）才能通过阻断信号通路发挥作用。而HER2低表达患者受益的核心机制源于新一代ADC的独特设计：
- 高载荷递送：以T-DXd为代表的药物具有极高的药物抗体比（DAR约为8），即使细胞表面HER2受体较少，也能精准将毒素送入胞内。
- 旁路杀伤效应（Bystander Effect）：这是HER2低表达有效的核心。由于载荷具有膜通透性，在杀伤被标记的HER2低表达细胞后，毒素能穿透细胞膜扩散到邻近的HER2不表达癌细胞中，实现“一人中招，四邻遭殃”。
- 解决异质性难题：肿瘤内部表达往往不均一，旁路杀伤有效克服了肿瘤的空间异质性，提升了整体临床缓解率。
临床应用矩阵：HER2分类演变
| 分类 | 判定标准 | 临床治疗策略 |
|---|---|---|
| HER2阳性 | IHC 3+ 或 FISH+ | 双靶联合化疗 (H+P+T) 或 T-DM1 / T-DXd |
| HER2低表达 | IHC 1+ 或 2+/FISH- | T-DXd 为二线及以后标准方案 |
| HER2极低表达 | IHC 0且含染色灶 | HER2-ultralow，前沿探索中显示对ADC仍有应答 |
| HER2零表达 | IHC 0 | 传统化疗、内分泌治疗或免疫治疗 |
诊疗策略：分层路径与全病程管理
针对HER2低表达乳腺癌，临床管理强调病理诊断的精准性与后线靶向介入的时机：
- 病理复核红利：对于既往判读为HER2 0的患者，建议在进展后进行病理复核或重新活检。研究表明HER2状态具有动态演变性，约30%-40%的患者可能在后续活检中转为HER2-low。
- HR+亚型策略：对于激素受体阳性伴低表达者，通常在内分泌治疗耐药后，优先选择ADC而非传统化疗。
- 安全性预警：使用T-DXd期间需严密监测间质性肺疾病（ILD）及肺炎。临床应告知患者关注咳嗽、呼吸困难等症状，并定期行高分辨率CT检查。
- 检测敏感度优化：临床推荐使用更高灵敏度的HER2检测试剂盒，以准确区分 IHC 0 与 IHC 1+。
关键相关概念
- ERBB2：编码HER2蛋白的基因，在低表达型中主要表现为蛋白翻译水平的微量表达。
- DESTINY-Breast04：被誉为乳腺癌治疗史上的“里程碑”，首次证明ADC在HER2低表达人群中优于化疗。
- 异质性：低表达人群中受体分布的非均一性，是ADC发挥作用的物理背景。
- 三分法分类：将乳腺癌分为HER2阳性、HER2低表达和HER2零表达的新共识。
学术参考文献与权威点评
[1] Modi S, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 387(1):9-20.[Academic Review]
[权威点评]：该研究结果直接促使了FDA对T-DXd在HER2低表达领域的全球获批。
[2] Tarantino P, et al. (2020). HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. Journal of Clinical Oncology.
[核心价值]：系统性定义了HER2低表达的病理特征及流行病学分布。