肿瘤异质性
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肿瘤异质性（英文名：Tumor Heterogeneity），是指肿瘤细胞之间在遗传学（基因型）和表型上存在的差异。简单来说，即便是同一个患者体内的同一个肿瘤，其内部的癌细胞也并非“千篇一律”，而是由不同特征的细胞亚群组成的“大杂烩”。
这种异质性是恶性肿瘤的基本特征之一，也是导致癌症治疗失败、药物耐药以及复发转移的主要原因。它解释了为什么使用单一药物往往难以杀灭所有癌细胞——因为总有一部分“与众不同”的细胞能够存活下来[1]。
分类[编辑 | 编辑源代码]
肿瘤异质性主要分为以下两个维度：
1. 空间异质性 (Spatial Heterogeneity)[编辑 | 编辑源代码]
指在同一时间点，不同部位的肿瘤细胞存在差异。
- 瘤内异质性 (Intra-tumor)：同一个肿瘤肿块内部，核心区域与边缘区域的细胞可能具有完全不同的基因突变。
- 瘤间异质性 (Inter-metastatic)：原发灶与转移灶之间，或者不同的转移灶之间（如肝转移 vs. 脑转移），其基因特征可能截然不同。
- 临床启示：这就是为什么有时对原发灶穿刺的结果，无法指导转移灶的治疗。
2. 时间异质性 (Temporal Heterogeneity)[编辑 | 编辑源代码]
指随着时间的推移或治疗的介入，肿瘤细胞发生的动态演变。
- 克隆演化：在化疗或靶向药的“选择压力”下，敏感的细胞亚群被杀死，而耐药的细胞亚群（如携带 **T790M** 或 **MET扩增** 的克隆）逐渐成为优势种群。
- 临床启示：这就是为什么癌症治疗需要进行全程管理和多次检测（如二次活检）。
产生机制[编辑 | 编辑源代码]
- 基因组不稳定性：肿瘤细胞在分裂过程中极易发生基因突变、染色体畸变，不断产生新的变异克隆。
- 达尔文进化选择：类似于自然界的“优胜劣汰”。药物和免疫系统杀死了大部分弱势癌细胞，筛选出了生命力最顽强、最狡猾的耐药克隆。
- 肿瘤微环境 (TME)：血管分布、缺氧程度、免疫细胞浸润的差异，诱导了不同区域肿瘤细胞的表型改变。
临床挑战与对策[编辑 | 编辑源代码]
| 挑战 | 描述 | 应对策略 |
|---|---|---|
| 活检取样误差 | 传统的单点穿刺活检如同“盲人摸象”，可能遗漏关键的驱动突变（如只穿刺到了非突变区域）。 | 采用 **液体活检** (ctDNA)，它可以汇集血液中来自所有病灶的DNA，反映肿瘤的“全貌”。 |
| 药物耐药 | 靶向药只能杀灭特定的敏感克隆，残留的耐药克隆会“野火烧不尽，春风吹又生”。 | 联合用药（如 KRAS抑制剂 + SHP2抑制剂）；以及根据 **MRD** 监测结果及时调整方案。 |
| 生物标志物混淆 | 不同部位的 PD-L1 表达量可能不同，导致免疫治疗疗效预测不准。 | 多点采样或结合 **肿瘤突变负荷** (TMB) 等综合指标。 |
技术突破[编辑 | 编辑源代码]
为了应对异质性，现代医学发展出了多种高精尖技术：
- 液体活检：克服空间异质性的最佳工具。
- 单细胞测序 (Single-cell Sequencing)：可以精确分析每一个肿瘤细胞的基因组，绘制出精细的“肿瘤细胞图谱”，是研究异质性的终极武器。
- 多区域测序：对肿瘤进行多点取样测序。
参见[编辑 | 编辑源代码]
参考文献[编辑 | 编辑源代码]
- ↑ Dagogo-Jack I, Shaw AT. Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies. Nature Reviews Clinical Oncology. 2018.
- ↑ Gerlinger M, et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med. 2012.
- ↑ McGranahan N, Swanton C. Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future. Cell. 2017.