FGFR2基因融合
FGFR2基因融合（FGFR2 Gene Fusion）是一种关键的致癌性驱动基因突变，属于成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族的结构变异。该突变通过染色体重排或易位，使FGFR2基因的激酶结构域与不同的伙伴基因（如BICC1、AHCYL1等）融合，导致FGFR2蛋白发生组成型激活。这种持续激活的信号转导会触发下游的MAPK、PI3K/AKT和STAT通路，进而驱动肿瘤细胞的增殖、存活及血管生成。FGFR2基因融合是肝内胆管癌（iCCA）最具代表性的分子亚型之一，其发现为精准肿瘤学中FGFR抑制剂的应用提供了核心依据。
分子生物学机制
FGFR2基因融合的致癌性核心在于破坏了受体酪氨酸激酶的正常生理负反馈调节。其发生过程包含以下生化环节：
- 结构重组：FGFR2的断裂通常发生在第17或18个外显子之后，使具有激酶活性的C-末端与带有螺旋-螺旋结构域（Coiled-coil domain）的伙伴基因连接。
- 强制性二聚化：伙伴基因提供的二聚化结构域迫使FGFR2蛋白分子紧密结合。这种物理接触导致激酶域发生跨分子自磷酸化。
- 配体非依赖性激活：正常的FGFR激活需要成纤维细胞生长因子（FGF）和肝素的参与，而融合蛋白无需配体即可维持开放状态。
- 下游信号级联：持续的磷酸化激活了FRS2蛋白，进而启动MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR通路，产生强烈的促增殖和抗凋亡信号。
临床特征与伙伴基因矩阵
| 常见伙伴基因 | 主要相关瘤种 | 临床意义 |
|---|---|---|
| BICC1 | 肝内胆管癌 (iCCA) | 最常见的伙伴基因，对第一代FGFR抑制剂高度敏感。 |
| AHCYL1 | 胆管癌•乳腺癌 | 常导致FGFR通路的高度过度表达。 |
| TACC3 | 胶质母细胞瘤•膀胱癌 | 常涉及FGFR3融合，但也可见于FGFR2相关变异。 |
| CCDC6 | 胆管癌•肉瘤 | 罕见融合，但在特定精准治疗方案中具有重要靶点价值。 |
诊疗策略：从精准检测到靶向干预
针对FGFR2基因融合的现代诊疗已形成全病程闭环管理：
- 分子诊断：强烈建议晚期胆管癌患者行二代测序（NGS）。由于融合伙伴多样，基于RNA的NGS检测在识别隐匿性融合方面优于DNA检测。
- 一线及后线靶向药：
- 佩米替尼（Pemigatinib）：首个获批用于治疗FGFR2融合阳性胆管癌的口服药物。
- 福替替尼（Futibatinib）：共价结合的FGFR抑制剂，在克服部分获得性耐药方面具有优势。
- 德美瑞单抗（E7090）：高选择性、慢解离的FGFR抑制剂，正处于广泛临床应用评估中。
- 耐药性管理：长期用药后可能产生守门员突变（如N549K、V564F）。应通过液体活检监测ctDNA，适时切换至下一代FGFR或泛FGFR抑制剂。
- 副作用预防：重点管理高磷血症、手足综合征及浆液性视网膜脱离。建议低磷饮食并定期行眼底检查。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Abou-Alfa GK, et al. (2020). Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：FIGHT-202研究正式开启了胆管癌的分子靶向治疗时代，确立了FGFR2融合作为核心靶点的地位。
[2] Goyal L, et al. (2023). Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. The New England Journal of Medicine.
[临床价值]：FOENIX-CCA2研究证明了下一代FGFR抑制剂在应对耐药性及提升深度缓解方面的巨大潜力。