Dacomitinib
达可替尼（Dacomitinib，商品名：维泽嘉/Vizimpro）是一种第二代、强效、高选择性的口服不可逆表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它是泛HER抑制剂家族的成员，能够持久阻断EGFR（HER1）、HER2和HER4的信号传导。在2026年的肺癌精准治疗格局中，达可替尼被广泛用于一线治疗携带EGFR21因子L858R突变或19因子缺失突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。凭借其在ARCHER1050研究中展现的显著总生存期（OS）获益，它成为了EGFR突变阳性晚期肺癌患者的重要一线靶向治疗选择。
作用机制：不可逆的信号传导封锁
达可替尼通过其独特的生化特性实现对肿瘤细胞生长信号的精准拦截：
- 不可逆结合：与第一代EGFR-TKI（如吉非替尼）的可逆性结合不同，达可替尼与EGFR激酶结构域的三磷酸腺苷（ATP）结合位点形成共价键。这种牢固的结合使受体永久失活，直到新的蛋白合成，从而提供更持久的信号抑制。
- 广谱HER家族抑制：除EGFR外，该药物还协同抑制HER2和HER4。通过阻断HER家族异源二聚体的形成，全方位封锁了驱动肿瘤生长的MAPK通路和PI3K/Akt通路。
- 克服部分耐药性：由于其更强的结合亲和力，达可替尼对某些导致一代TKI敏感性下降的突变株展现出更强的杀伤作用，尽管它对T790M突变的临床活性有限。
临床图谱：达可替尼2026核心证据矩阵
| 研究名称 | 研究背景与人群 | 关键客观数据指标 |
|---|---|---|
| ARCHER1050 | 一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC (对照组为吉非替尼)。 | OS达到34.1个月(对比对照组26.8个月)，PFS显著延长(14.7 vs 9.2个月)。 |
| L858R亚组分析 | 针对21因子点突变的人群获益评估。 | 在L858R突变人群中展现出比一代药更明显的无进展生存期优势。 |
诊疗策略：剂量调整与副作用管理
鉴于第二代TKI具有较高的靶向毒性，2026年的临床共识建议采取“个体化滴定”模式：
- 剂量梯度调整：推荐起始剂量为45mg/日。若患者出现严重的皮疹、腹泻或甲沟炎，应主动进行剂量递减（至30mg或15mg）。研究表明，剂量调整并不影响达可替尼的长效生存获益。
- 皮肤管理：治疗初期应预防性使用润肤剂，并根据皮疹分级应用局部抗生素或糖皮质激素。
- 腹泻干预：发生腹泻时应第一时间使用洛哌丁胺，并注意纠正电解质紊乱。
- 脑转移监控：虽然达可替尼具有一定的血脑屏障渗透能力，但对于多发脑转移患者，仍需密切关注并考虑与局部治疗或奥希替尼的序贯衔接。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Wu YL, et al. (2017). Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2017;18(11):1454-1466.
[权威点评]：基石研究。首次确立了二代不可逆TKI在延长无进展生存期上的显著优势。
[2] Mok TS, et al. (2018). Improvement in Overall Survival in a Randomized Phase III Study of Dacomitinib vs Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(22):2244-2250.
[核心价值]：生存突破。该研究证实了达可替尼能为特定突变人群带来显著的OS获益，改写了一线治疗标准。