转移性黑色素瘤

转移性黑色素瘤（Metastatic Melanoma）是黑色素瘤发展的终末阶段（AJCC 分期 IV 期），指原发于皮肤、黏膜或眼内的 黑色素细胞 恶性肿瘤已扩散至远处淋巴结或 内脏器官（如肺、肝、脑）。由于其极高的 基因突变负荷（TMB）和早期发生 血行转移 的特性，该病曾被认为预后极差。然而，随着 BRAF 抑制剂 与 MEK 抑制剂 联合靶向疗法，以及 PD-1、CTLA-4、LAG-3 抑制剂等 免疫检查点疗法 的突破，部分患者已可实现长期高质量生存甚至临床治愈。

转移性黑色素瘤

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BRAF V600 Mutation Icon

高度恶性神经嵴起源肿瘤

核心驱动突变	BRAF (40-50%)
次要突变	NRAS, KIT, NF1
常见转移部位	肺, 肝, 脑, 骨
分期系统	AJCC 第 8 版 (Stage IV)
核心检测指标	LDH (乳酸脱氢酶)
5年生存率	约 30-50% (现代疗法下)

分子机制：MAPK 通路亢进与免疫逃逸

转移性黑色素瘤的恶性行为主要由两条平行的生物学路径驱动：

• MAPK/ERK 通路持续激活： 约 50% 的皮肤黑色素瘤携带 BRAF V600E 突变。该突变使 BRAF 激酶处于永久激活态，下游 MEK 和 ERK 级联磷酸化，驱动细胞失控性增殖。
• 免疫抑制微环境构建： 黑色素瘤通过分泌 VEGF 促进血管生成，并利用 PD-1/PD-L1、CTLA-4 及 LAG-3 信号轴使浸润的 T 细胞 发生 竭制，从而逃避宿主免疫清除。
• 高度脑转移倾向： 黑色素瘤细胞具有独特的 嗜神经性，能通过 上皮-间质转化（EMT）穿透 血脑屏障。

临床图谱：基于驱动基因的治疗选择

分子亚型	首选一线方案 (Guideline)	代表药物/组合
BRAF V600 突变型	双靶向联合 或 双免疫联合	达拉非尼+曲美替尼；纳武利尤单抗+伊匹木单抗
BRAF 野生型	联合免疫检查点阻断	Opdualag (Nivo+Rela)；帕博利珠单抗
c-KIT 突变型 (黏膜/肢端)	KIT 抑制剂 联合/序贯	伊马替尼；尼洛替尼

治疗策略：双重阻断与个体化管理

• 双免疫时代的崛起： 对于转移性患者，Opdualag（PD-1 + LAG-3）或 Nivo+Ipi（PD-1 + CTLA-4）的联合方案相比单药显著延长了 PFS，已成为目前的标准推荐。
• LDH 的预后价值： 乳腺脱氢酶（LDH）水平是转移性黑色素瘤最重要的独立预后因子。LDH 升高通常预示肿瘤负荷大且对免疫治疗响应较快。
• 脑转移专项治疗： 针对 脑转移 灶，除全身治疗外，常需结合 立体定向放射治疗（SRS）或 全脑放疗（WBRT）。
• 耐药监控： 靶向治疗常在 10-12 个月出现 获得性耐药。此时需通过 液体活检 监测 NRAS 或 MEK 等旁路激活突变。

关键相关概念

Opdualag：全球首个 PD-1 联合 LAG-3 抑制剂，转移性黑色素瘤一线治疗新里程碑。

TMB (肿瘤突变负荷)：由于黑色素瘤多由 紫外线 损伤引起，其 TMB 极高，是免疫治疗高度敏感的分子基础。

BRAF V600E：转移性黑色素瘤最核心的可靶向驱动位点。

辅助治疗 (Adjuvant)：针对 III 期切除术后预防 IV 期转移的关键干预手段。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Larkin J, et al. (2019). Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：CheckMate-067 研究奠定了双免疫阻断在转移性黑色素瘤中长期获益的基石地位。

[2] Tawbi HA, et al. (2022). Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab Alone in Untreated Advanced Melanoma. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：[Academic Review] 级文献，详细论证了 LAG-3 与 PD-1 双重阻断在转移性患者中的优效性。

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