肿瘤浸润淋巴细胞

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肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes，TILs），是指离开血液循环、迁徙并渗透到肿瘤组织内部的淋巴细胞群体。

在免疫治疗领域，TIL 具有双重身份：

  1. 预后指标：在病理切片中，TIL 的密度通常与患者的生存期呈正相关（“冷肿瘤” vs “热肿瘤”）。
  2. 治疗药物：作为过继性细胞治疗（ACT）的一种，直接从切除的肿瘤中分离出能识别新抗原的 T 细胞，在体外通过高剂量 IL-2 扩增后回输给患者。

2024年2月，FDA 批准了全球首款 TIL 疗法 Lifileucel (Amtagvi) 用于治疗晚期黑色素瘤，标志着 TIL 疗法正式进入商业化时代。

基本信息[编辑 | 编辑源代码]

中文名称 肿瘤浸润淋巴细胞
英文名称 Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs)
细胞来源 患者自身的肿瘤组织 (Tumor Tissue)
核心优势 多克隆性 (可识别多种不同的新抗原)
主要应用 实体瘤 (黑色素瘤、宫颈癌、肺癌等)
关键获批 Lifileucel (Iovance, 2024)

生物学特征[编辑 | 编辑源代码]

TIL 是免疫系统与肿瘤搏斗的“前线士兵”。

  • 组成：主要由 CD8+ 细胞毒性 T 细胞（杀伤主力）和 CD4+ 辅助性 T 细胞组成，也包含少量的 B 细胞和 NK 细胞。
  • 特异性：与其他外周血淋巴细胞不同，TIL 中富含能够特异性识别肿瘤新抗原 (Neoantigen) 的 T 细胞克隆。
  • 耗竭状态 (Exhaustion)：由于长期暴露在抗原刺激和肿瘤微环境的抑制信号（如 PD-L1）下，分离出的 TIL 往往处于“耗竭”状态，表达高水平的检查点分子（PD-1, CTLA-4, TIM-3）。体外培养的一个重要目的就是通过 IL-2 让它们“复苏”。

TIL 疗法生产流程[编辑 | 编辑源代码]

与 CAR-T 的“基因改造”不同，TIL 疗法的核心是“筛选与扩增”：

  1. 肿瘤切除：手术切除患者的肿瘤组织（通常需直径 >1.5cm 的组织块）。
  2. 解离与初步培养 (Pre-REP)：将肿瘤组织物理破碎或酶解，在含有高浓度 IL-2 的培养基中培养，使淋巴细胞从肿瘤碎片中“爬”出来并初步扩增。
  3. 快速扩增 (REP)：
    • 筛选出肿瘤杀伤活性强的 T 细胞群。
    • 加入饲养层细胞（Feeder cells，通常为辐照后的异体 PBMC）、抗 CD3 抗体和高剂量 IL-2，在 14 天内将细胞数量扩增 1000-3000 倍，达到 <math>10^{10} \sim 10^{11}</math> 级别。
  4. 回输：患者经清淋预处理后，回输 TIL 细胞，并随后注射 IL-2 以支持 T 细胞在体内的存活。

核心对比：TIL vs. TCR-T/CAR-T[编辑 | 编辑源代码]

特征 TIL 疗法 TCR-T / CAR-T
识别机制 多克隆 (Polyclonal) 单克隆 (Monoclonal)
靶点覆盖 广谱 (同时识别多个新抗原靶点) 单一 (通常针对 1 个特定靶点)
基因修饰 通常无 (天然筛选) 必须 (病毒转导)
主要战场 实体瘤 (优势显著) 血液瘤 (CAR-T) / 实体瘤探索 (TCR-T)
耐药性 较低 (因靶点多样，肿瘤难逃逸) 较高 (肿瘤丢失特定抗原即失效)
制备难度 高 (依赖手术样本质量，成功率波动) 中 (外周血标准化程度高)

挑战与局限[编辑 | 编辑源代码]

  • 取材限制：必须通过侵入性手术获取肿瘤组织，且部分“冷肿瘤”（Cold Tumor）中几乎没有淋巴细胞浸润，无法制备。
  • 扩增失败：部分晚期患者的 TIL 细胞处于终末耗竭状态，在体外无法扩增。
  • IL-2 毒性：回输后需配合高剂量 IL-2 注射，副作用较大（如毛细血管渗漏综合征）。

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  • [1] Rosenberg SA, et al. Durable Complete Responses in Heavily Pretreated Patients with Metastatic Melanoma Using T-Cell Transfer Immunotherapy. Clin Cancer Res. 2011.
  • [2] Rohaan MW, et al. Tumor-infiltrating lymphocyte therapy or ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2022.

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