METex14跳跃突变
METex14跳跃突变（MET exon 14 skipping mutation）是一种特定的基因组改变，涉及 MET 基因 14 号外显子剪接位点或其邻近内含子区域的突变。这种突变导致 mRNA 剪接时跳过整个 14 号外显子，进而翻译出一种缺乏 近膜结构域（Juxtamembrane domain）的截短型 MET 蛋白。由于该结构域包含关键的泛素连接酶 c-Cbl 结合位点（Y1003），其缺失会导致受体泛素化及蛋白酶体降解受阻，致使 MET 信号在细胞膜上持续激活。该变异是非小细胞肺癌（NSCLC）的关键驱动因子，尤其在 肺肉瘤样癌 中具有极高的发生率，是 MET-TKI 治疗的精准靶标。
分子生物学逻辑：降解开关的“物理性关闭”
在正常生理状态下，MET 蛋白的半衰期受到严密调控。14 号外显子编码的近膜结构域含有一个关键的酪氨酸残基（Y1003），它是 E3 泛素连接酶 c-Cbl 的识别与结合位点。发生跳跃突变后，该逻辑链条被阻断：
- 剪接信号丢失： 突变通常发生在内含子 13 的受体位点或内含子 14 的供体位点，导致剪接复合体无法识别 14 号外显子。
- 降解失败： 截短的 MET 蛋白保留了完整的激酶域，但由于失去了 Y1003 位点，无法被泛素化，从而逃避了内吞后的溶酶体降解。
- 信号持续激活： 膜上积聚的高浓度 MET 蛋白在不依赖 HGF 配体的情况下即可发生自磷酸化，持续激活 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 通路，驱动细胞转化。
临床景观：高侵袭性与精准筛查
METex14 跳跃突变在肺癌中的流行病学具有鲜明特征，是决定预后与治疗选择的关键标志物：
| 特征维度 | 临床表现 | 诊断/治疗要点 |
|---|---|---|
| 人群特征 | 多见于高龄（中位 70 岁以上）、有吸烟史的患者。 | 与 EGFR 等传统年轻非吸烟驱动基因显著区分。 |
| 病理类型 | 在肺腺癌中占比约 3%，而在 肺肉瘤样癌 中高达 20% 到 30%。 | PSC 患者应强制进行 METex14 筛查。 |
| 检测挑战 | 突变区域极宽且多为内含子变异。 | RNA-Seq 相比 DNA-NGS 具有更高的检出敏感性。 |
治疗对策：高度选择性 MET-TKI 的应用
针对 METex14 跳跃突变，目前的标准治疗是采用高选择性的 Ib 型 MET-TKI，其临床获益已在多项全球试验中得到验证：
- 赛沃替尼 (Savolitinib)： 中国首个获批的 MET-TKI。研究表明其在 PSC 患者中展现了强效的抗肿瘤活性。
- 卡马替尼 (Capmatinib)： GEOMETRY mono-1 研究显示其在初治患者中的 ORR 接近 68%，且具有极佳的 颅内控制 潜力。
- 特泊替尼 (Tepotinib)： VISION研究 证明了其在多种检测模态（液体活检/组织活检）下的疗效一致性，特别适用于高龄患者。
- 耐药管理： 治疗后可能产生 Y1230、D1228 等激酶域突变。针对此类耐药，目前正在探索 II型MET-TKI 或双特异性抗体的挽救方案。
关键关联概念
- c-Cbl： 调控 MET 蛋白降解的关键泛素连接酶。
- MET-TKI： 针对该突变的特异性治疗药物类别。
- 肺肉瘤样癌： METex14 跳跃突变发生率最高的恶性亚型。
- RNA测序： 捕获剪接异构体的最优基因检测方式。
学术参考文献与权威点评
[1] Kong-Belpu J, et al. (2006). Exon 14 skipping of MET is an oncogenic driver. Cancer Discovery.
[学术点评]：早期的机制研究，揭示了 14 号外显子缺失与受体降解受阻之间的直接因果关系。
[2] Wolf J, et al. (2020). Capmatinib in MET Exon 14–Mutated or MET-Amplified Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM.
[学术点评]：GEOMETRY mono-1 临床研究，确立了四代高度选择性 TKI 在该领域的基石地位。
[3] Lu S, et al. (2021). Savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other NSCLC. The Lancet Oncology.
[学术点评]：针对中国 PSC 患者的里程碑数据，填补了这一高度难治亚型的治疗空白。