Avapritinib
Avapritinib（阿伐替尼，商品名：Ayvakit/泰吉华）是一种口服、强效、高选择性的 I 型激酶抑制剂，专门设计用于靶向 KIT 和 PDGFRA 基因的激酶活性构象。作为 2026 年精准肿瘤学的核心药物之一，阿伐替尼是全球首个获批用于治疗携带 PDGFRA D842V 突变的外科不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）的药物。此外，它在全身性肥大细胞增多症（SM）领域表现卓越，通过精准抑制 KIT D816V 突变，显著改善了从惰性到进展期患者的临床预后和生活质量。
分子机制：I 型激酶抑制与构象锁定
阿伐替尼的开发旨在攻克传统多靶点 TKI（如伊马替尼）无法克服的激酶活化循环（Activation Loop）突变。
- 靶向活化构象： 作为 I 型抑制剂，阿伐替尼直接结合激酶的活性构象。在 PDGFRA D842V 突变中，由于天冬氨酸（D）被缬氨酸（V）替换，激酶被锁定在开放（活性）状态，传统药物难以结合，而阿伐替尼通过精密的分子设计实现了极高的亲和力。
- 攻克 KIT D816V： 在全身性肥大细胞增多症（SM）中，D816V 突变导致 KIT 持续活化。阿伐替尼对该位点的抑制活性比传统药物高出数百倍，有效抑制了肥大细胞的过度增殖与脱颗粒。
- 卓越的选择性： 相比于同类药物，它对 KIT 和 PDGFRA 的选择性极高，显著减少了对 VEGFR2 等非靶向激酶的抑制，从而降低了高血压、手足综合征等副作用。
临床图谱：基于 2026 年最新共识的适应症定位
| 应用人群分类 | 核心指标描述 | 2026 年临床共识定位 |
|---|---|---|
| PDGFRA D842V 突变 GIST | 客观缓解率 (ORR) 接近 90%-95%。 | 绝对一线金标准；解决了传统 TKI 零响应的难题。 |
| 进展期 SM (AdvSM) | 快速降低血清类胰蛋白酶水平及骨髓肥大细胞负荷。 | 首选靶向药物；显著延长总生存期 (OS)。 |
| 惰性 SM (ISM) | 大幅缓解顽固性皮肤瘙痒、骨痛及胃肠道症状。 | 2026 核心突破：低剂量长期管理方案。 |
治疗策略：认知安全管理与精准剂量滴定
- 认知影响监测： 阿伐替尼的一个独特副作用是认知功能障碍（如记忆障碍、失定向）。2026 年临床路径建议：在治疗前进行基线认知评估，并在治疗期间每 3-6 个月随访一次。
- 剂量调整策略： 针对 GIST 患者，起始剂量通常为 300 mg QD；而针对 AdvSM，则为 200 mg QD。对于 ISM 患者，极低剂量（如 25 mg QD）已证明可平衡疗效与耐受性。
- 出血风险防控： 特别是颅内出血风险。对于伴有严重血小板减少症（低于 50 x 10^9/L）的患者，应先行纠正血小板水平或根据指南减量。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Heinrich MC, et al. (2020). Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumours (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 study. The Lancet Oncology. 2020;21(7):935-946.
[学术点评]：里程碑式研究，确立了阿伐替尼在 D842V 突变 GIST 中无可撼动的第一线地位。
[2] Gotlib J, et al. (2022). Avapritinib in Advanced Systemic Mastocytosis. Nature Medicine. 2022;28(6):1271-1281.
[学术点评]：PATHFINDER 试验数据，证明了针对 KIT D816V 的高选择性抑制可转化为显著的器官功能改善。
[3] Valent P, et al. (2025/2026 update). Precision Medicine in Mastocytosis: 2026 WHO Classification and Consensus. Blood. 2025;145(2):112-130.
[学术点评]：最新的 2026 共识将阿伐替尼列为 AdvSM 患者的首选干预措施，并强调了长期低剂量管理 ISM 的安全性。