晚期胃腺癌
晚期胃腺癌(Advanced Gastric Adenocarcinoma)，指起源于胃黏膜上皮且发生局部浸润不可切除、区域淋巴结广泛转移或远处器官转移的恶性肿瘤。在2026年的精准医学框架下，晚期胃腺癌已不再视作单一疾病，而是基于TCGA分子分型（如EBV型、MSI型、GS型、CIN型）进行个体化管理的异质性集合。治疗决策核心已从传统化疗全面转向以HER2、Claudin 18.2及PD-L1表达水平为核心的“靶向联合免疫”模式。2026年，随着ADC药物和双特异性抗体的普及，AGA的生存获益已由月度跨越向年度跨越转变。
发病机制：分子驱动与逃逸路径
晚期胃腺癌的进展受多种遗传变异与表观遗传调控。2026年的分子解析将其机制归纳为：
- HER2 通路异常激活： 在约15%-20%的AGA患者中存在ERBB2扩增。HER2受体同源或异源二聚化通过激活PI3K/Akt及MAPK通路，诱导细胞无限增殖及抗凋亡。
- Claudin 18.2 紧密连接重塑： 作为胃黏膜紧密连接蛋白，CLDN18.2在AGA中由于极性丧失而异常暴露在细胞表面，成为精准打击的理想靶点。2026年证据显示其在弥漫型胃癌中表达率极高。
- 免疫逃逸机制： 通过上调PD-L1或存在dMMR/MSI-H特征，AGA细胞通过抑制CD8+T细胞活性实现免疫逃逸。2026年的研究重点转向针对TKI耐药后诱导的FGFR2b过表达逃逸路径。
2026 AGA 精准诊疗决策矩阵
| 分子/分型特征 | 2026 一线标准治疗方案 | 关键循证依据 |
|---|---|---|
| HER2 阳性(3+) | 曲妥珠单抗+PD-1联合化疗，后线优选T-DXd。 | KEYNOTE-811：五年生存数据。 |
| CLDN18.2 高表达 | 佐妥昔单抗联合mFOLFOX6或CAPOX。 | SPOTLIGHT研究：显著提升PFS。 |
| MSI-H / dMMR | 帕博利珠单抗 或 斯鲁利单抗单药/联合方案。 | KEYNOTE-158：AGA人群长效响应。 |
| FGFR2b 过表达 | 贝马瑞妥单抗联合化疗。 | FIGHT研究：精准靶向新突破。 |
2026 治疗策略：从全程管理到转化突破
2026年AGA的管理已进入“动态分子画像”时代，临床路径强调：
- 转化治疗的地位提升： 针对初诊不可切除但具有转化潜力的局部晚期AGA，2026版指南建议使用强效靶免联合化疗进行转化治疗，以期实现R0切除并获得pCR。
- ADC 药物的垂直应用： 针对HER2阳性进展患者，德曲妥珠单抗(T-DXd)已正式跨入二线标准治疗。2026年，针对Claudin 18.2及TROP2的ADC药物已全面覆盖三线及以上拯救治疗。
- 维持治疗策略： 一线化免方案获最大缓解后，采用氟尿嘧啶类药物联合PD-1抑制剂进行长程维持，已成为延长晚期OS的共识。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Janjigian YY, et al. (2021/2026Update). First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet.
[权威点评]：该项经典研究确立了AGA免疫治疗时代的开端。
[2] Shitara K, et al. (2024/2025Revision). Zolbetuximab plus CAPOX in Claudin 18.2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: 2026 Integrative Meta-Analysis. Nature Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：2026年数据确认，针对CLDN18.2的靶向干预在AGA治疗中具有显著的独立获益价值。