曲妥珠单抗
曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名：赫赛汀）是一种首创的（First-in-class）人源化重组 IgG1 型单克隆抗体，专门靶向人表皮生长因子受体 2（HER2）。作为精准肿瘤学的奠基药物之一，曲妥珠单抗通过与 HER2 胞外结构域结合，阻断致癌信号传导并激活免疫系统。该药已被批准用于治疗 HER2 阳性的转移性及早期乳腺癌、转移性胃癌或胃食管结合部腺癌。曲妥珠单抗的问世显著改善了 HER2 阳性恶性肿瘤患者的预后，使其从高复发风险人群转变为具有长期生存可能的获益人群。
分子机制：多维度的信号阻断与免疫攻击
曲妥珠单抗主要通过结合 HER2 蛋白胞外结构域的 亚结构域 IV 发挥抗肿瘤作用。其机制包括：
- 抑制受体二聚化： 阻止 HER2 与其他 HER 家族受体（如 HER3）形成异源二聚体，从而阻断下游 PI3K/Akt 和 MAPK 信号通路的激活，抑制细胞增殖。
- 阻止胞外段脱落： 抑制 HER2 蛋白胞外段的蛋白水解（Shedding），减少具有高度活性的 p95 片段生成。
- 抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)： 通过抗体的 Fc 段招募 NK 细胞等免疫细胞，直接对肿瘤细胞实施靶向杀伤。
- 协同血管生成抑制： 降低肿瘤组织中血管内皮生长因子（VEGF）的表达，间接抑制肿瘤血管生成。
临床景观：HER2 阳性领域的标准方案
| 适应症 | 关键临床试验与数据 | 治疗价值 |
|---|---|---|
| HER2+ 早期乳腺癌 | NSABP B-31：曲妥珠单抗联合化疗可降低 50% 的复发风险。 | 确立了一年标准辅助治疗的地位。 |
| HER2+ 转移性乳腺癌 | CLEOPATRA 研究：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛显著延长 OS。 | “双抗联合”成为一线治疗的金标准。 |
| HER2+ 转移性胃癌 | ToGA 研究：联合化疗使中位总生存期超过 13 个月。 | 晚期胃癌患者首个获批的靶向方案。 |
治疗策略：安全性管理与给药要点
- 心脏功能监测： 曲妥珠单抗具有潜在的 心脏毒性（尤其是与蒽环类药物联用时）。治疗期间必须每 3 个月通过超声心动图监测 左心室射血分数 (LVEF)。
- 给药周期： 常采用每 3 周一次（Q3W）或每周一次（QW）的静脉输注方案。目前已开发出 皮下注射 剂型以提高治疗便利性。
- 伴随诊断： 必须在治疗前通过 IHC (3+) 或 FISH 阳性确认患者的 HER2 状态。
- 输注反应管理： 首次输注可能发生发热、寒战等输注相关反应，通常可通过调整滴速或对症处理。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Slamon DJ, et al. (2001). Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. The New England Journal of Medicine. 344(11):783-792.
[核心点评]：该项具有历史意义的研究奠定了曲妥珠单抗在乳腺癌领域的治疗基石。
[2] Baselga J, et al. (2012). Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. NEJM. 366(2):109-119.
[临床更新]：CLEOPATRA 试验数据确立了双靶治疗在转移性阶段的一线标准。