抗血管生成TKI
抗血管生成TKI（Anti-angiogenic TKIs）是一类主要靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）及其相关通路（如 FGFR, PDGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂。肿瘤的生长和转移高度依赖于新生血管提供氧气和营养，这一过程被称为“血管生成”（Angiogenesis）。抗血管生成 TKI 通过阻断 VEGFR 的磷酸化，抑制血管内皮细胞的增殖与迁移，破坏肿瘤现有的血管网并阻止新血管生成，从而起到“饿死肿瘤”的作用。此外，它们还能使肿瘤血管“正常化”，改善肿瘤微环境的缺氧状态，从而增强化疗或免疫治疗（如 PD-1 抑制剂）的疗效。代表药物包括索拉非尼、舒尼替尼、仑伐替尼以及中国原研的安罗替尼和阿帕替尼。
作用机制：多靶点的“乱拳”
与 EGFR-TKI 这种“精准狙击”不同，大多数抗血管生成 TKI 属于多靶点激酶抑制剂（Dirty Kinase Inhibitors），它们同时抑制多个激酶家族，从而产生广泛的抗肿瘤效应。
- 阻断血管生成 (Anti-angiogenesis)：
主要通过抑制 VEGFR1/2/3。肿瘤细胞分泌 VEGF 诱导内皮细胞增殖，TKI 切断这一信号，导致肿瘤血管退化，形成“饥饿”状态。 - 克服旁路激活：
许多药物（如仑伐替尼、安罗替尼）同时抑制 FGFR 和 PDGFR。当 VEGFR 通路被阻断时，肿瘤常通过上调 FGFR 来逃逸，因此同时抑制这两条通路能延缓耐药。 - 免疫调节作用：
异常的肿瘤血管结构会导致免疫抑制性微环境。低剂量抗血管 TKI 可使血管正常化（Normalization），增加细胞毒性 T 细胞的浸润，这也是它们成为 PD-1抑制剂 黄金搭档的理论基础（如仑伐替尼+帕博利珠单抗）。
临床版图：实体瘤的基石
| 代表药物 | 靶点特征 | 主要适应症 | 临床地位 |
|---|---|---|---|
| 索拉非尼 (Sorafenib) |
VEGFR, PDGFR, RAF | 肝癌, 肾癌, 甲状腺癌 | 开山鼻祖。统治肝癌一线治疗长达十年。 |
| 仑伐替尼 (Lenvatinib) |
VEGFR1-3, FGFR1-4, RET | 肝癌, 分化型甲状腺癌 | 最强效力。REFLECT 研究证明其疗效优于索拉非尼，尤其是针对中国患者（HBV相关）。 |
| 安罗替尼 (Anlotinib) |
VEGFR, FGFR, c-Kit | NSCLC (三线), 软组织肉瘤, 小细胞肺癌 | 中国广谱王。适应症极广，也是著名的“跨界”药物。 |
| 阿帕替尼 (Apatinib) |
VEGFR-2 (高选择性) | 胃癌 (三线), 肝癌 (联合) | 全球首个晚期胃癌口服 TKI。双艾组合（阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）是一线肝癌标准。 |
副作用管理：类效应 (Class Effects)
由于抑制了全身血管的 VEGF 信号，此类药物具有高度一致的“类效应”毒性，通常提示药物正在起效。
- 高血压 (Hypertension)：
最常见的副作用。机制是阻断血管内皮舒张功能（NO合成减少）。通常可控，甚至被认为是疗效良好的生物标志物。 - 手足综合征 (HFSR)：
表现为手掌和脚底的红斑、水泡、角化过度和疼痛。索拉非尼和瑞戈非尼尤为明显。 - 蛋白尿 (Proteinuria)：
肾小球滤过膜的血管内皮受损所致。需定期监测尿常规。 - 出血与血栓：
双刃剑效应。破坏血管完整性可能导致出血（如咯血、消化道出血），而内皮损伤也可能诱发血栓形成。
学术参考文献与权威点评
[1] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. (2008). Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. New England Journal of Medicine. 2008;359(4):378-390.
[SHARP 研究]：里程碑式的 III 期临床。证实索拉非尼能显著延长晚期肝癌患者生存期，结束了肝癌无药可治的历史。
[2] Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. (2018). Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. The Lancet. 2018;391(10126):1163-1173.
[REFLECT 研究]：十年来的重大突破。仑伐替尼在总生存期上非劣于索拉非尼，但在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）上表现出显著优越性。
[3] Han B, Li K, Wang Q, et al. (2018). Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2018;4(11):1569-1575.
[ALTER 0303 研究]：安罗替尼的确证性研究，使其成为中国晚期 NSCLC 三线治疗的标准方案。