饿死肿瘤
饿死肿瘤（Starving the tumor），学术名称为抗血管生成疗法（Anti-angiogenic Therapy），是一种针对肿瘤微环境而非肿瘤细胞本身的治疗策略。该理论由 Judah Folkman 博士于 1971 年首次提出，核心观点是：“肿瘤的生长依赖于新生血管生成（Tumor growth is angiogenesis-dependent）”。实体瘤如果不建立血液供应网，其体积无法超过 1-2 mm³。通过抑制关键的血管生成因子（如 VEGF），该疗法旨在切断肿瘤摄取氧气和营养的“生命线”，使其因缺血缺氧而停止生长甚至消退。随着研究深入，这一概念已延伸至血管正常化理论，即通过修剪异常血管来改善药物递送和免疫细胞浸润。
Folkman 假说：血管生成开关
正常的血管处于静止状态，但在肿瘤组织中，促血管生成因子（如 VEGF）和抗血管生成因子（如 Endostatin）的平衡被打破，这一过程被称为“血管生成开关”（Angiogenic Switch）。
- VEGF 的中心地位：
缺氧是触发开关的主要动力。肿瘤快速生长导致内部缺氧，诱导 HIF-1α 表达，进而上调 VEGF。VEGF 与血管内皮细胞上的 VEGFR 结合，启动内皮细胞增殖和迁移，形成杂乱无章的新血管。 - 药物作用：
• 中和配体： 贝伐珠单抗 直接结合并清除血液中的 VEGF，阻止其激活受体。
• 阻断受体： 小分子 TKI（如索拉非尼）进入细胞内，阻断 VEGFR 的激酶活性。
进阶理论：血管正常化
Rakesh Jain 的修正
单纯“饿死”肿瘤（完全破坏血管）会导致严重的缺氧，反而可能筛选出更具侵袭性的癌细胞，并阻碍化疗药物进入。Jain 教授提出了血管正常化（Vessel Normalization）理论。
该理论认为，适度剂量的抗血管生成药物可以“修剪”过度生长、渗漏的肿瘤血管，使其恢复接近正常的结构。这创造了一个治疗窗口期：
- 降低间质压： 减少血管渗漏，降低肿瘤内部高压，使化疗药物更容易渗透到肿瘤深部。
- 改善氧供： 纠正缺氧环境，提高放疗敏感性，同时解除缺氧导致的免疫抑制状态（增强 T 细胞浸润），这是“免疫+抗血管”联合疗法（如 PD-1 + 仑伐替尼）的理论基础。
血管正常化窗口期示意
临床成就与中国贡献
| 药物名称 | 类型 | 里程碑意义 |
|---|---|---|
| 贝伐珠单抗 (Avastin) |
单抗 | 全球首个获批的抗血管生成药物 (2004)。改变了结直肠癌、肺癌、胶质瘤的治疗标准。 |
| 恩度 (Endostar) |
重组蛋白 | 中国原研。基于 Folkman 发现的内皮抑素 (Endostatin) 改良，是中国首个获批的抗血管生成创新药 (2005)，用于 NSCLC。 |
| 索拉非尼 (Sorafenib) |
多靶点 TKI | 首个证明“饿死肿瘤”在晚期肝癌中能延长生存期的药物。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Folkman J. (1971). Tumor angiogenesis: therapeutic implications. New England Journal of Medicine. 1971;285(21):1182-1186.
[起源]：奠基之作。Judah Folkman 顶着巨大争议提出“切断血管能饿死肿瘤”的假说，开创了抗血管生成治疗领域。
[2] Jain RK. (2005). Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science. 2005;307(5706):58-62.
[理论修正]：Rakesh Jain 教授修正了 Folkman 的理论，提出“血管正常化”概念，解释了为何抗血管药物能与化疗增效。
[3] Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. (2004). Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. New England Journal of Medicine. 2004;350(23):2335-2342.
[临床验证]：贝伐珠单抗联合化疗在结直肠癌中的关键 III 期试验，首次在大规模临床中证实了该策略的有效性。