抗体依赖性细胞介导的细胞毒性
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抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity，简称 ADCC）是一种通过免疫系统效应细胞（如 NK 细胞、巨噬细胞）溶解已被特异性抗体标记的靶细胞（如肿瘤细胞或病毒感染细胞）的机制。在这一过程中，效应细胞表面的 Fc 受体（主要为 CD16）识别并结合附着在靶细胞上的抗体 Fc 段，从而触发颗粒胞吐作用，释放 穿孔素 和 颗粒酶。作为 治疗性单克隆抗体（如 曲妥珠单抗、利妥昔单抗）发挥临床疗效的核心机制之一，ADCC 的强度直接影响肿瘤的清除效率。
分子与细胞学机制：免疫杀伤的四部曲
ADCC 的发生不涉及补体参与，是一个高度协调的细胞间接触过程：
- 特异性标记： 治疗性 IgG 抗体通过其 Fab 段 结合肿瘤细胞表面的特异性抗原（如 HER2 或 CD20）。
- Fc-受体交联： 效应细胞（主要是 NK 细胞）表面的 CD16（FcγRIIIa）识别并桥接已结合抗体的 Fc 段，引发受体聚簇。
- 效应细胞激活： 受体交联通过 ITAM 基序激活胞内信号级联，诱导效应细胞脱颗粒。
- 靶细胞溶解： 效应细胞释放 穿孔素 在靶细胞膜上形成孔道，随后 颗粒酶 进入胞内启动 Caspase 级联，诱导靶细胞发生 凋亡。
临床应用：依赖 ADCC 机制的典型抗肿瘤抗体
| 药物名称 | 靶点 (Target) | ADCC 增强特征 | 主要适应症 |
|---|---|---|---|
| 曲妥珠单抗 | HER2 | 经典 IgG1 介导的杀伤。 | HER2+ 乳腺癌 |
| 阿妥珠单抗 (Gazyva) | CD20 | 糖基化工程 改造，ADCC 极强。 | CLL, 滤泡性淋巴瘤 |
| 西妥昔单抗 | EGFR | 诱导针对 EGFR+ 细胞的 ADCC。 | 结直肠癌, 头颈鳞癌 |
| 马格妥昔单抗 | HER2 | Fc 段优化，增加 CD16 亲和力。 | 经治 HER2+ 晚期乳腺癌 |
策略与优化：如何增强 ADCC 的临床效力
- Fc 糖基化工程： 通过去除 Fc 段 糖链上的 岩藻糖（Afucosylation），可使抗体对 CD16 的亲和力提升 50 倍以上。
- 基因多态性筛查： 患者的 FCGR3A 基因存在 V/F 158 多态性，携带 158V 高亲和力变异的患者通常对 利妥昔单抗 等药物的反应更佳。
- 免疫调节联合： 联合 IL-15 或 IL-2 能够增加循环中 NK 细胞 的数量与毒性，从而协同增强 ADCC。
- 双特异性抗体 (BiTE)： 虽然 BiTE 主要依靠 T 细胞杀伤，但类似 双靶点设计 的抗体可以同时结合肿瘤与 NK 细胞，模拟并增强天然的 ADCC 过程。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Wang W, et al. (2015). NK cell-mediated ADCC in cancer immunotherapy. Seminars in Oncology. 42(6):923-31.
[学术点评]：该项 [Academic Review] 级文献系统论证了 NK 细胞在抗体药物发挥疗效中的核心地位。
[2] Weiner LM, et al. (2010). Therapeutic antibodies: the next generation. Nature Reviews Immunology. 10(5):317-27.
[学术点评]：详述了通过工程化手段优化 ADCC 效力以开发次世代抗体药物的科学逻辑。