HER2+ 乳腺癌
HER2+ 乳腺癌（HER2-positive Breast Cancer）是指肿瘤细胞表面 人表皮生长因子受体 2（HER2）蛋白质高度过表达或其编码基因 ERBB2 发生扩增的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌病例的 15%-20%。该亚型在生物学上具有侵袭性强、进展快、易发生 腋窝淋巴结 及 脑转移 的特点。自 曲妥珠单抗 问世以来，抗 HER2 靶向治疗彻底改变了该病的预后，使其从预后最差的亚型转变为目前临床治愈率及长期生存率最高的亚型之一。目前的治疗范式已演进为以 单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）及 小分子 TKI 为核心的精准打击方案。
分子致病机制：基因扩增驱动的恶性信号
HER2+ 乳腺癌 的发生主要源于 17 号染色体上 ERBB2 基因的异常增多：
- 受体密度骤增： 正常乳腺上皮细胞膜上约有 2 万个 HER2 分子，而阳性肿瘤细胞可高达 200 万个。这种极高浓度促使受体发生自发性 同源二聚化，不再依赖生长因子配体。
- 关键通路激活： 二聚化激活了胞内激酶域，启动 PI3K/AKT（存活、抗凋亡）和 MAPK/ERK（快速分裂）两条核心级联反应。
- 免疫逃逸与转移： 高表达的 HER2 还通过重塑 肿瘤微环境，增强对 基底膜 的降解能力，导致其具有极高的 血行转移 潜力。
临床矩阵：分期管理与标准治疗范式
| 临床阶段 | 核心目标 | 标准方案 (SoC) | 关键考量 |
|---|---|---|---|
| 新辅助治疗 | 降期保乳，获取 pCR。 | 妥妥双靶 + 化疗 | pCR 预示卓越预后。 |
| 辅助治疗 | 清除微小残留，预防复发。 | 根据 pCR 状态序贯治疗 | non-pCR 者推荐 T-DM1。 |
| 晚期一线 | 长期生存，改善 QoL。 | 双靶 + 紫杉类化疗 | 维持治疗直至进展。 |
| 晚期二线及后线 | 攻克耐药，控制内脏病灶。 | 强效 ADC 药物 | DS-8201 为首选。 |
治疗策略：全方位阻断与“生物导弹”
- 双靶协同效应： 曲妥珠单抗（结合 IV 区）与 帕妥珠单抗（结合 II 区）联用。这种“内外兼治”的方法通过增强 ADCC 效应和彻底阻断二聚化，将晚期生存期提升至 5 年以上。
- ADC 药物的跨代突破： 德曲妥珠单抗（DS-8201）具备高 DAR（药物抗体比）和 旁观者效应，在二线治疗中展现出极高的缓解率，不仅能杀伤高表达细胞，对 HER2 低表达 的邻近细胞亦有杀伤力。
- 脑转移的精准应对： 针对颅内病灶，图卡替尼（Tucatinib）联合单抗和化疗的方案能够有效穿透 血脑屏障，显著改善脑转移患者的 PFS。
- 安全性管理： 抗 HER2 治疗需重点关注 心脏毒性。每 3 个月监测 左心室射血分数（LVEF）是临床管理的强制标准。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Baselga J, et al. (2012). Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：CLEOPATRA 试验确立了 HER2+ 晚期一线治疗的里程碑地位。
[2] Cortés J, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. NEJM.
[学术点评]：[Academic Review] 该研究确立了新型 ADC 在二线治疗中的优越性，改写了全球诊疗指南。