头颈鳞癌
头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是起源于口腔、口咽、下咽和喉部粘膜上皮的最常见恶性肿瘤，占头颈部恶性肿瘤的 90% 以上。HNSCC在生物学上呈现高度异质性，主要分为人乳头瘤病毒(HPV)相关的阳性亚型与致癌物（烟酒）相关的阴性亚型。随着分子病理学研究的深入，针对EGFR的靶向治疗与针对PD-1/PD-L1轴的免疫检查点阻断已成为晚期及复发性HNSCC的核心治疗手段。现代诊疗强调通过多学科综合治疗（MDT）在确保生存率的同时，最大程度保留患者的言语及吞咽功能。
发病机制：双重驱动模式下的分子演进
HNSCC的致癌过程由一系列复杂的遗传学及表观遗传学改变驱动，临床上根据致病因子的不同，将其分为两个截然不同的分子亚型：
- HPV 阴性(致癌物诱导型)： 主要受烟草、酒精刺激。其分子特征表现为 TP53 基因极高频率的失活突变（约 85%）、CDKN2A（编码 p16）的丢失以及 EGFR 通路的激活。此类亚型基因组不稳定性高，预后相对较差。
- HPV 阳性(病毒驱动型)： 由高危型 HPV16/18 感染驱动。病毒癌蛋白 E6 和 E7 分别降解宿主细胞的 p53 和 Rb 蛋白，导致细胞周期失控。由于其保留了野生型 TP53 且免疫浸润丰富，对放化疗及免疫治疗更为敏感。
- 信号转导与免疫微环境： EGFR 通路的过度激活通过 PI3K/AKT 途径促进肿瘤增殖；同时，肿瘤通过高表达 PD-L1 与浸润 T细胞 表面的 PD-1 结合，诱导免疫耗竭，实现空间上的防御。
核心临床研究与生存获益矩阵
| 试验代码 | 核心人群/方案 | 关键客观缓解与获益评价 |
|---|---|---|
| KEYNOTE-048 | 一线复发/转移性 HNSCC；帕博利珠单药/联合化疗。 | 在 CPS ≥ 1/20 人群中显着延长 OS。确立了免疫一线 SOC 地位。 |
| EXTREME | 一线 R/M HNSCC；西妥昔单抗 + 含铂化疗。 | 显着提升 ORR 与生存期。经典靶向联合化疗的标杆方案。 |
| PACIFIC-9等探索 | 新型免疫检查点联合方案（如 度伐利尤 + Monalizumab）。 | 旨在针对 PD-1 单药耐药人群，通过阻断 NKG2A 重新激活 NK 细胞。 |
诊疗策略：从器官保留向精准分型化演进
头颈部鳞癌的治疗模式已由“一刀切”转变为基于生物标志物的个体化路径：
- HPV 状态的分流价值： 针对 HPV 阳性（p16强阳性）口咽癌患者，目前临床正推行“**治疗降级(De-intensification)**”研究，旨在降低放化疗强度以减少长期的口干、吞咽障碍等副作用。
- 免疫标志物导向选择： 临床决策高度依赖 CPS 评分。对于 CPS ≥ 1 的复发/转移性患者，免疫联合方案被优先推荐；而对于 PD-L1 表达缺失或免疫禁忌者，西妥昔单抗联合化疗仍是中流砥柱。
- 围手术期新模式： **新辅助免疫治疗**已成为研究热点。通过术前应用免疫药物，利用完整的肿瘤抗原库诱导持久的系统免疫应答，从而提高术后长期无病生存（DFS）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Gillison ML, et al. (2015/Updated). Genetic landscape of head and neck cancer: The Cancer Genome Atlas Analysis. Nature.
[权威点评]：该项大规模基因组学研究定义了 HNSCC 的分子驱动蓝图，标志着其进入分子分型诊疗时代。
[2] Ferris RL, et al. (2016/Updated). Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck (CheckMate-141). The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：该基石研究开启了免疫检查点阻断治疗头颈鳞癌的历史，确立了二线治疗的免疫标准。