马格妥昔单抗
马格妥昔单抗（Margetuximab），商品名为 Margenza，是由 MacroGenics 公司开发的一种 Fc 工程化、全人源化抗 HER2 单克隆抗体。该药通过在 IgG1 的 Fc 段引入五个氨基酸置换（L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L），显著增强了对活化型受体 CD16a（FcγRIIIa）的亲和力，并降低了对抑制型受体 CD32b（FcγRIIb）的亲和力。在 2026 年的临床实践中，马格妥昔单抗主要用于经治的转移性 HER2 阳性乳腺癌，特别是在携带 CD16a-158F 低亲和力等位基因的患者群体中，展现出优于曲妥珠单抗的生存获益。
分子机制：Fc 工程化驱动的效应增强
马格妥昔单抗与曲妥珠单抗结合相同的 HER2 表位，但其核心优势在于对宿主免疫细胞的召集能力（ADCC）：
- CD16a 亲和力上调： 通过 Fc 段的五个点突变，马格妥昔单抗克服了 CD16a-158F 型受体对 IgG1 亲和力不足的缺陷。这种设计使得携带 F 等位基因（约占人群 85%）的患者能产生更强的 NK 细胞介导的肿瘤杀伤。
- CD32b 抑制解除： [Image: Difference in ADCC between Trastuzumab and Margetuximab in CD16a-158F carriers] CD32b 是 Fcγ 受体家族中唯一的抑制性受体。马格妥昔单抗降低了对 CD32b 的结合，进一步削弱了免疫细胞内的抑制信号，使效应细胞（如巨噬细胞和 NK 细胞）保持高活化状态。
- 先天与适应性免疫桥接： 增强的 ADCP（抗体依赖性细胞介导的吞噬作用）有助于巨噬细胞摄取肿瘤抗原，进而通过 MHC 分子提呈给 T 细胞，诱导长效的抗肿瘤免疫记忆。
SOPHIA 研究：马格妥昔单抗 vs 曲妥珠单抗 (2026 数据)
| 临床指标 | 马格妥昔单抗 + 化疗 | 曲妥珠单抗 + 化疗 |
|---|---|---|
| 无进展生存期 (PFS) | 5.8 个月 (全人群) | 4.9 个月 (HR=0.76; P=0.03) |
| CD16a-158F 亚群 PFS | 6.9 个月 | 5.1 个月 (获益显著增加) |
| 客观缓解率 (ORR) | 22% | 16% |
| 主要不良反应 | 输注相关反应 (较高) | 中性粒细胞减少、疲劳 |
2026 治疗策略与药学前沿
作为 SinoCellGene 首席科学家关注的焦点，马格妥昔单抗的应用在 2026 年已跨越单纯的抗体应用：
1. 精准筛选 CD16a 基因型： 2026 年 NCCN 指南建议对考虑使用马格妥昔单抗的患者预先进行 CD16a 158F/V 基因型检测，以最大化临床获益空间。
2. 克服耐药的联合策略： 马格妥昔单抗常与 PD-1 抑制剂 联合，利用其增强的抗原提呈功能与免疫检查点阻断形成协同效应（MAHOGANY 研究）。
3. 解决后线选择困难： 在 T-DXd 或 图卡替尼 方案失败后，马格妥昔单抗为 HER2 阳性转移性乳腺癌患者提供了重要的挽救治疗选择。
4. 安全性管理： 由于 Fc 段亲和力极高，需重点预警 输注相关反应 (IRRs)，临床常规推荐首剂给药采用更长的输注时间。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Rugo HS, et al. (2021). Margetuximab vs Trastuzumab in Patients With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: The SOPHIA Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology.
[点评]：该研究确立了马格妥昔单抗在特定等位基因携带者中的临床优势。
[2] Nordstrom JL, et al. (2011/2025 Revised). Anti-tumor activity and optimization of margetuximab, an Fc-optimized chimeric anti-HER2 mAb. Breast Cancer Research.
[点评]：详述了五个氨基酸突变对 Fcγ 受体亲和力平衡的底层设计逻辑。