FCGR3A
FCGR3A（Fc Fragment of IgG Receptor IIIa），其编码的蛋白主要被称为 CD16a，是一种低亲和力的 IgG Fc 受体。它是人体自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞表面最重要的激活性受体之一。当单克隆抗体（如利妥昔单抗）结合肿瘤抗原后，其 Fc 段会被 NK 细胞表面的 CD16a 识别并结合，从而触发ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）效应，释放穿孔素和颗粒酶直接杀伤肿瘤细胞。FCGR3A 基因存在著名的 V158F 多态性，该位点的基因型直接决定了受体与抗体的亲和力，进而显著影响癌症患者对靶向药物的临床疗效。
分子机制：ADCC 的扳机
CD16a 是 NK 细胞识别“被抗体标记的靶细胞”的唯一受体，是抗体药物发挥疗效的物理桥梁。
- 结构与信号：
CD16a 是一种跨膜糖蛋白。由于其胞内段很短，缺乏内在的信号传导基序，它必须与含有 ITAM（免疫受体酪氨酸活化基序）的接头蛋白（如 FcRγ 链或 CD3ζ 链）形成复合物。当 CD16a 结合 IgG Fc 导致受体交联时，ITAM 被磷酸化，招募 Syk/ZAP-70 激酶，启动钙离子内流和脱颗粒。 - CD16a vs CD16b：
人体内还有一种 CD16b (FCGR3B)，专门表达在中性粒细胞上。与 CD16a 不同，CD16b 通过 GPI 锚定在膜上，没有跨膜结构，主要介导吞噬而非细胞毒杀伤。临床检测需区分两者。 - 受体脱落 (Shedding)：
NK 细胞被激活后，膜表面的金属蛋白酶 ADAM17 会切割 CD16a，导致其从细胞表面脱落。这是一种负反馈调节机制，但也是导致 NK 细胞在肿瘤微环境中“耗竭”和功能丧失的重要原因。
CD16a 介导的 ADCC 信号通路
临床焦点：V158F 多态性
一个氨基酸决定药物疗效
FCGR3A 基因第 158 位氨基酸存在 缬氨酸 (Valine, V) 或 苯丙氨酸 (Phenylalanine, F) 的变异。
V158 (高亲和力型)： V 等位基因产生的 CD16a 与 IgG1 的结合力比 F 型强约 2 倍。
F158 (低亲和力型)： 人群中更常见，但结合抗体能力较弱。
临床意义： 携带 V/V 基因型的淋巴瘤或乳腺癌患者，在使用利妥昔单抗 (Rituximab) 或曲妥珠单抗 (Trastuzumab) 治疗时，通常具有更高的客观缓解率 (ORR) 和更长的生存期。
技术应用：改造 NK 细胞
为了克服 CD16a 的天然缺陷（低亲和力和易脱落），新一代细胞疗法正在对其进行基因工程改造。
| 改造策略 | 技术细节 | 优势 |
|---|---|---|
| hnCD16 (高亲和力) | 转入 158V 变体 | 使所有患者（无论自身基因型如何）的 NK 细胞都能强力结合抗体药物。 |
| 不可裂解 CD16 | S197P 突变 (阻止 ADAM17 切割) | 防止 CD16a 从 NK 表面脱落，确保持续的 ADCC 活性，特别是在 iPSC-NK 细胞产品中应用广泛（如 FT516）。 |
| Fc 工程化抗体 | 去岩藻糖基化 (Afucosylation) | 改造抗体本身的 Fc 段（如 Mogamulizumab），使其即便与低亲和力 (F158) 的 CD16a 也能紧密结合，绕过基因多态性的限制。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Ravetch JV, Bolland S. (2001). IgG Fc receptors. Annual Review of Immunology.
[学术点评]：综述圣经。系统分类了 Fc 受体家族，阐明了激活性（如 CD16a）与抑制性（CD32b）受体在免疫调节中的平衡机制。
[2] Cartron G, et al. (2002). Therapeutic activity of humanized anti-CD20 monoclonal antibody and polymorphism in IgG Fc receptor FcgammaRIIIa gene. Blood.
[学术点评]：临床发现。首次报道了 FCGR3A-V158F 多态性与利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤临床疗效的显著相关性，开启了免疫遗传药理学的新篇章。
[3] Romee R, et al. (2013). Cytokine-induced memory-like natural killer cells exhibit enhanced responses against myeloid leukemia. Science Translational Medicine.
[学术点评]：机制突破。揭示了 ADAM17 介导的 CD16a 脱落是 NK 细胞功能受损的关键机制，并提出了阻断这一过程可增强免疫治疗疗效。