奥那妥单抗
奥那妥单抗（Onartuzumab，商品名 MetMAb，研发代码 PRO143966）是一种独特的人源化 单价（Monovalent） 单克隆抗体，专门针对 c-MET（肝细胞生长因子受体，HGFR）。其设计的核心创新在于采用了“单臂”结构，旨在阻断配体 HGF（肝细胞生长因子）与 MET 受体的结合，同时避免传统二价抗体可能引发的受体 二聚化 及其带来的 激动作用。尽管 奥那妥单抗 在早期研究中显示出针对 MET 高表达 非小细胞肺癌（NSCLC）的潜力，但在随后的 MetLung 等 III 期临床试验中未能达到预期终点，目前主要作为 MET 通路 研究的重要分子模型。
分子机制：单价结构的精准拮抗
奥那妥单抗 的设计理念体现了对 受体酪氨酸激酶 激活机制的深刻理解：
- 阻断 HGF 结合： 该抗体结合在 c-MET 受体胞外域的 Sema 结构域，这正是 HGF（肝细胞生长因子）的结合位点。通过 竞争性抑制，它能切断下游信号传导。
- 单价避免激动： 传统的 二价抗体（由两个 Fab 臂组成）可能会使两个 MET 受体物理性靠拢并 二聚化，反而模拟了 HGF 的作用，引发肿瘤生长。奥那妥单抗 采用 单臂 设计（One-armed），确保只能结合一个受体，消除了这种非预期的激动活性。
- 通路抑制： 成功结合后，它能有效抑制 PI3K/AKT、RAS/MAPK 和 STAT 通路的磷酸化，抑制肿瘤细胞的 上皮-间质转化（EMT）及迁移能力。
临床评价：MetLung 研究的启示
| 试验阶段 | 研究设计 (Regimen) | 临床结果与结论 |
|---|---|---|
| Phase II (OAM4558g) | 联合 厄洛替尼 治疗 NSCLC。 | 在 MET 高表达患者中，显著延长了 PFS 和 OS。 |
| Phase III (MetLung) | 联合 厄洛替尼 对比单药。 | 因无效而提前终止。未能在 MET IHC 强阳性人群中重现获益。 |
| 其他探索 | 联合 多西他赛 或针对 胃癌。 | 多项研究未显示出优于 标准治疗 的生存获益。 |
治疗策略思考：MET 靶向药的转型
- 生物标志物的局限： 奥那妥单抗 的失败提醒临床，单纯的 免疫组化（IHC）蛋白过表达可能并非 MET 通路驱动的完美标志物，MET 基因扩增 或 14外显子跳跃 具有更强的预测价值。
- 向小分子 TKI 偏移： 随着 奥那妥单抗 研究放缓，治疗重点已转向 赛沃替尼（Savolitinib）和 卡马替尼（Capmatinib）等 MET 抑制剂。
- ADC 药物的崛起： 目前 MET 靶向抗体领域正转向 抗体偶联药物（ADC，如 Telisotuzumab Vedotin），利用抗体作为“导航”，而非单纯的信号阻断。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Spigel DR, et al. (2013). Final Efficacy Results From the Randomized Phase II Study of Onartuzumab Plus Erlotinib in Advanced NSCLC. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：该研究初步揭示了 MET 高表达人群对 奥那妥单抗 的潜在敏感性，是早期开发的重要里程碑。
[2] Spigel DR, et al. (2017). Onartuzumab plus Erlotinib versus Erlotinib in MET-positive NSCLC: Final Results from the Phase III MetLung Study. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：该项 [Academic Review] 级文献深入探讨了 奥那妥单抗 在大规模临床中的失利，强调了 生物标志物 精准化的复杂性。