复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤
复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）是指在接受标准一线免疫化疗（如 R-CHOP 或 Pola-R-CHP）后，病情未能缓解（难治）或在获得缓解后再次进展（复发）的 弥漫大B细胞淋巴瘤。作为最常见的侵袭性 B细胞非霍奇金淋巴瘤，R/R DLBCL 具有高度的生物学异质性和临床侵袭性。进入 2026 年，临床治疗重心已从传统的挽救性化疗桥接 自体造血干细胞移植（ASCT），转向以 CAR-T 细胞疗法、双特异性抗体 以及新型 ADC 药物为核心的免疫靶向矩阵，旨在为多重耐药患者提供治愈可能。
发病机制与耐药图谱
R/R DLBCL 的难治性源于肿瘤克隆在进化过程中获得的复杂遗传改变和免疫逃逸特征：
- 驱动基因改变：MYC、BCL2 及 BCL6 的易位或高表达（如 双打击淋巴瘤）与极差的治疗反应密切相关，这些变异显著抑制了化疗诱导的细胞凋亡。
- 免疫微环境重塑：肿瘤细胞通过下调 HLA 分子或激活 PD-L1 信号通路，使效应 T细胞 耗竭，从而逃避宿主免疫监测。
- 克隆异质性演化：经过一线化疗筛选，残留的耐药克隆（如伴有 TP53 突变者）在复发阶段占据主导，导致传统挽救化疗方案的有效率大幅下降。
现代治疗矩阵：分层干预与免疫重塑
| 治疗层级 | 代表方案 | 2026 临床应用逻辑 |
|---|---|---|
| 二线挽救 (可移植患者) | CAR-T (如 阿昔亮赛) | 对于早期复发或原发难治患者，CAR-T 已取代移植成为二线首选。 |
| 二线挽救 (不可移植患者) | 塔法妥单抗 + 来那度胺 | 去化疗方案，适用于高龄或体能状态差的患者。 |
| 后线挽救 (三线及以后) | 格罗菲妥单抗 (双抗) | “现货型”高效疗法，适用于 CAR-T 失败或快速进展患者。 |
| 补救/桥接方案 | 奥隆司妥单抗 (ADC) | 精准打击 CD19，可用于减少肿瘤负荷或作为后线姑息。 |
诊疗策略：从“批量治疗”到“精准序贯”
当代 R/R DLBCL 的临床管理强调基于复发时间和生物学特征的个体化决策：
- 复发时间窗判别：一线治疗结束后 12 个月内复发者属于 高危复发，应尽早启动 CAR-T 评估。对于 12 个月以后复发的迟发患者，仍可考虑传统挽救化疗桥接 自体造血干细胞移植。
- 靶点轮替策略：在使用针对 CD19 的 CAR-T 后若发生进展，应通过活检确认靶点状态。若 CD19 丢失，可序贯针对 CD20 的双特异性抗体或 CD79b 的 ADC。
- 不良反应前置管控：免疫治疗相关的 细胞因子释放综合征（CRS）和 神经毒性（ICANS）需严格执行分级监测，利用 托珠单抗 和皮质激素进行标准化干预。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Westin J, et al. (2023/2024 update). Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma: Final OS analysis from ZUMA-7. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：ZUMA-7 研究确立了 CAR-T 在二线治疗中优于标准移植方案的基石地位，特别是在生存获益方面。
[2] Dickinson MJ, et al. (2025). Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A 2026 Treatment Framework. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：解析了双特异性抗体在后线挽救治疗中的爆发性潜力，特别是对于 CAR-T 耐药患者。