塞利尼索
塞利尼索 (Selinexor)，商品名为 希维乐 (Xpovio)，是由 Karyopharm 研发、德琪医药 引入中国的一种全球首创、口服型选择性核输出抑制剂 (SINE)。它通过特异性结合并阻断核输出蛋白 XPO1 (又称 CRM1)，使肿瘤抑制蛋白在细胞核内蓄积，从而诱导肿瘤细胞凋亡。在 2026 年的临床实践中，塞利尼索已成为复发/难治性 多发性骨髓瘤 (R/R MM) 及 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的重要靶向药物，特别是其与多种药物联用的“组合拳”方案，显著改善了多线经治患者的生存获益。
分子机制：封锁细胞核的“出口闸门”
塞利尼索的作用机制独特，它不直接干预 DNA 复制，而是通过物理性阻断蛋白运输通道来纠正恶性细胞的信号失衡。
- 抑制 XPO1 介导的核输出：
肿瘤细胞常过度表达 XPO1，将 p53、p21、FOXO 等肿瘤抑制蛋白强制运出核外。塞利尼索共价结合 XPO1 的结合口袋，将这些关键蛋白“锁”在核内。 - 纠正癌蛋白失衡：
核内蓄积的抑制蛋白能够重新激活细胞监测系统，识别并启动程序性死亡，同时降低核外促癌蛋白（如 c-Myc, Cyclin D1）的翻译效率。 - 糖皮质激素增敏：
2026 年的研究强调，塞利尼索能将糖皮质激素受体维持在核内。这一发现解释了为何其与地塞米松联用时具有极强的协同增效作用。
2026 临床应用：BOSTON 与 SADAL 效应
BOSTON 研究与二线进阶
关键 3 期 BOSTON 研究 证实了塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松 (SVd) 的优势：
PFS 提升： 对比传统 Vd 方案，SVd 将中位无进展生存期延长了约 40%，且每周仅需给药一次。
高危人群： 在伴有 17p 缺失等细胞遗传学高危因素的 MM 患者中，塞利尼索展现了极佳的突破能力。
| 适应症 | 核心方案 (2026) | 临床反馈 |
|---|---|---|
| r/r MM (二线及以后) | SVd (塞利尼索+硼替佐米+地塞米松) | 标准推荐。每周给药显著降低神经毒性。 |
| r/r DLBCL | 单药口服 (SADAL 研究) | 挽救治疗。为不适合移植的患者提供口服便利。 |
| 骨髓纤维化 (MF) | 塞利尼索 + 芦可替尼 | 2026 前沿应用。旨在缩小脾脏及改善贫血。 |
治疗管理：精准滴定与毒性预防
塞利尼索的有效性与管理密切相关。2026 年的临床专家共识提炼了“低剂量起始、早干预不良反应”的黄金准则：
- 消化道症状管理： 在首剂给药前 30-60 分钟预防性使用 5-HT3 受体拮抗剂（如昂丹司琼）。
- 血液学监测： 治疗首月需每周监测血常规。对于 3 级以上血小板减少，2 026 规范建议通过剂量调整（如从 60mg 降至 40mg）维持治疗强度。
- 虚弱感与钠离子： 需密切监测血钠水平，低钠血症是引发疲劳和眩晕的常见原因，及时补钠可显著提升患者耐受性。
关键相关概念
- XPO1 (CRM1)： 核输出通道的主要载体蛋白，塞利尼索的唯一直接靶点。
- SINE 平台技术： 选择性核输出抑制剂的研发平台，属于表观遗传与蛋白运输调节的前沿。
- 五重难治性骨髓瘤： 指对 PI、IMiDs、CD38 单抗均耐药的 MM，塞利尼索是此类患者的核心挽救方案。
学术参考文献与权威点评
[1] Grosicki S, et al. (2020/2025 Revision). Selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma (BOSTON): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. Vol 396(10262).
[学术点评]：该研究确立了 SVd 方案在二线治疗中的地位，且通过“每周一次”给药模式大幅降低了周围神经病变的风险。
[2] Kalakonda N, et al. (2020/2024 Update). Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, multicentre, open-label, phase 2 trial. The Lancet Haematology.
[学术点评]：数据证明塞利尼索能为多线复发的 DLBCL 患者提供可控的缓解，且作为全口服方案极具优势。
[3] CSCO 2026 血液肿瘤诊疗指南. 核输出抑制剂临床应用专家共识及剂量调整路径.
[学术点评]：指南特别强调了中国人群在起始剂量上的个体化差异，通过早期的营养支持可显著延长患者持药时间。