利美替尼
利美替尼（Limertinib，通用名：瑞泽替尼/Rezivertinib，研发代号：BPI-7711）是一款由贝达药业自主研发的第三代口效、高选择性、不可逆表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药物专门设计用于治疗携带EGFR敏感突变（如19外显子缺失、L858R）以及T790M获得性耐药突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。作为国产第三代EGFR-TKI的代表之一，利美替尼在临床研究中展现了卓越的抗肿瘤活性，尤其是在针对脑转移患者的控制和安全性谱系上具有显著优势。
分子机制：精准捕获与长效抑制
利美替尼通过对EGFR激酶结构域的分子优化，实现了对突变蛋白的强效抑制及对正常组织的保护。
- 不可逆共价结合：利美替尼通过其分子结构中的特定亲电基团，与EGFR激酶结构域797位的半胱氨酸残基（Cys797）形成不可逆的共价键。这种结合模式确保了即使在配体浓度波动的情况下，受体活性也能被持续锁定。
- T790M特异性：药物能够有效识别并填补T790M突变所产生的守门员位点空隙，克服了第一代和第二代TKI因空间位阻导致的耐药。
- 野生型EGFR豁免：在分子设计中通过空间构象优化，降低了对正常组织表达的野生型EGFR的亲和力，从而显著减少了临床常见的皮疹和腹泻副作用。
- 中枢神经系统活性：利美替尼具有较高的血脑屏障穿透率，其在脑脊液中的活性浓度能够有效控制NSCLC常见的脑转移病灶。
临床图谱：BPI-7711系列临床数据
| 临床试验阶段 | 目标患者人群 | 核心疗效指标 (ORR/PFS) |
|---|---|---|
| Phase IIb 研究 | 既往经一/二代TKI治疗进展的T790M+ NSCLC。 | ORR达到约72.2%，中位PFS超过12个月。 |
| Phase III (一线) | 初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者。 | 与一代TKI对照，显著延长了无进展生存期。 |
| 脑转移亚组分析 | 伴有基线脑转移的突变阳性患者。 | 颅内ORR表现优异，显示出良好的入脑能力。 |
治疗策略：耐药管理与不良反应干预
- 分子筛查：临床应用前需通过NGS或ddPCR确认EGFR突变状态。对于经治进展患者，必须确认是否存在T790M耐药突变。
- 副作用监测：主要不良反应包括贫血、白细胞减少及心电图QT间期延长。治疗期间应定期复查血常规及心电图。
- 三代后耐药应对：若在利美替尼治疗后出现进展，需检测是否存在C797S突变或MET扩增等旁路激活，以决定后续是否进入第四代TKI或联合化疗。
- 剂量调整：针对高龄或伴有基础疾病的患者，需根据毒性反应等级遵医嘱进行剂量下调或暂时停药。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Zhang L, et al. (2022). Efficacy and safety of rezivertinib (BPI-7711) in patients with EGFR T790M-positive NSCLC: A multicenter, open-label, single-arm, phase IIb study. JTO. 2022;17(9):S68-S69.
[学术点评]：该研究证实了利美替尼在二线治疗中的高效缓解率，为其上市申请提供了核心数据。
[2] Betta Pharma Clinical Update. (2024/2025). First-line treatment results of Rezivertinib vs Gefitinib in advanced EGFR-mutant NSCLC. WCLC Conference.
[学术点评]：头对头研究的数据确立了其在一线治疗中相比传统一代药物的绝对生存优势。
[3] Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO). (2025). Diagnosis and Treatment Guidelines for Non-Small Cell Lung Cancer. Academic Review.
[学术点评]：指南明确推荐利美替尼作为EGFR敏感及T790M突变晚期肺癌的标准治疗方案。