卡博替尼
卡博替尼（Cabozantinib），商品名 Cabometyx（片剂）和 Cometriq（胶囊），被誉为靶向药物中的“万金油”。它是一种口服、小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。与其他抗血管生成药物不同，卡博替尼不仅抑制 VEGFR（1-3），还特异性抑制 MET（肝细胞生长因子受体）和 AXL。这两个靶点通常与肿瘤的侵袭、转移以及对传统 VEGFR 抑制剂的耐药密切相关。因此，卡博替尼在晚期肾细胞癌（RCC）、肝细胞癌（HCC）及甲状腺髓样癌（MTC）中均显示出卓越疗效，常被用于解决其他靶向药耐药后的治疗难题。近年来，它与免疫检查点抑制剂（如纳武利尤单抗）的联合方案已成为晚期肾癌的一线标准治疗。
分子机制：阻断“逃生通道”
卡博替尼的成功在于它解决了一个核心临床问题：肿瘤对 VEGFR 抑制剂的耐药性。
- 针对 MET 的封锁：
许多肿瘤（特别是肾癌和肝癌）在长期暴露于 VEGFR 抑制剂导致缺氧后，会代偿性地上调 MET（HGF受体）信号通路。MET 的激活不仅促进血管生成，更重要的是驱动肿瘤的侵袭、转移和上皮间质转化 (EMT)。卡博替尼是极少数能同时强效抑制 VEGFR 和 MET 的药物，从而切断了这条关键的“逃生通道”。 - 针对 AXL 的抑制：
AXL 是 GAS6 的受体，同样与耐药、转移和免疫逃逸有关。卡博替尼对 AXL 的抑制进一步增强了其抗肿瘤活性，特别是在晚期难治性肿瘤中。 - 对骨转移的特殊疗效：
由于 MET 信号在骨重塑和破骨细胞功能中起重要作用，卡博替尼在临床上表现出显著的控制骨转移的能力，这在肾癌和前列腺癌的研究中尤为突出。
卡博替尼同时阻断 MET、VEGFR 和 AXL 通路机制
临床景观：全能选手的征途
从末线挽救到一线标准
卡博替尼凭借其广谱且独特的靶点，在多个难治性实体瘤中确立了地位。
| 适应症 | 关键试验 | 临床地位与疗效 |
|---|---|---|
| 肾细胞癌 (RCC) | METEOR (二线) CABOSUN (一线) CheckMate 9ER (联合) |
• 单药： 唯一在二线治疗中 PFS、OS、ORR 全面优于 依维莫司 的药物。 |
| 肝细胞癌 (HCC) | CELESTIAL | 二线标准。针对索拉非尼治疗失败后的患者，卡博替尼显著延长 OS (10.2 vs 8.0 个月)。对于甲胎蛋白 (AFP) 高的患者疗效似乎更佳。 |
| 甲状腺髓样癌 (MTC) | EXAM | 首个获批适应症。显著延长 PFS (11.2 vs 4.0 个月)。针对 RET 突变驱动的 MTC 效果显著。 |
| 分化型甲状腺癌 (DTC) | COSMIC-311 | 用于放射性碘难治且既往接受过 VEGFR TKI 治疗进展的患者。作为后线挽救治疗，PFS 显著获益。 |
剂型与副作用：片剂 vs 胶囊
卡博替尼有两种剂型，适应症和剂量不同，不可互换。
- Cabometyx (片剂)：
用于 RCC、HCC、DTC。生物利用度较高。标准剂量通常为 60mg 每日一次。 - Cometriq (胶囊)：
仅批准用于甲状腺髓样癌 (MTC)。标准剂量高达 140mg 每日一次。 - 主要副作用：
• 腹泻： 发生率极高，需积极使用止泻药。
• 手足皮肤反应 (PPE)： 常见且可能严重。
• 高血压、疲劳、体重下降。
• 出血/穿孔： 胃肠道穿孔风险虽低但严重，有瘘管病史者慎用。
学术参考文献与权威点评
[1] Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. (2015). Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma. New England Journal of Medicine. 2015;373(19):1814-1823.
[METEOR 研究]：确立了卡博替尼在晚期肾癌二线治疗中的霸主地位。它是当时唯一一个在总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS) 和客观缓解率 (ORR) 三大指标上均击败对照药依维莫司的靶向药。
[2] Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL, et al. (2018). Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2018;379(1):54-63.
[CELESTIAL 研究]：针对最难治的索拉非尼耐药肝癌患者，卡博替尼不仅延长了生存期，还展现了对肝外转移灶的良好控制力，成为肝癌二线治疗的重要选择。
[3] Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al. (2021). Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2021;384:829-841.
[CheckMate 9ER 研究]：免疫+靶向的经典之作。该研究证明卡博替尼与纳武利尤单抗的组合在所有风险分层的肾癌患者中均优于舒尼替尼，且生活质量更佳，确立了一线标准。
[4] Elisei R, Schlumberger MJ, Müller SP, et al. (2013). Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(29):3639-3646.
[EXAM 研究]：卡博替尼的首个 III 期成功试验。针对 RET 突变驱动的甲状腺髓样癌，它展示了强劲的疗效，尽管高剂量带来的毒性需要频繁的剂量调整。