Neladalkib
Neladalkib（Neladalkib，研发代码 NVL-655）是一种具有高度选择性、强效且具备 脑渗透性（Brain-Penetrant）的第四代 ALK（间变性淋巴瘤激酶）及 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药物由 Nuvalent 公司开发，旨在攻克第三代药物 劳拉替尼（Lorlatinib）耐药后出现的复杂 耐药突变（Resistance Mutations），特别是 G1202R 溶剂前沿突变 以及由其衍生出的 复合突变（Compound Mutations）。Neladalkib 采用创新的 大环 结构，在保持对 ALK 极高活性的同时，通过 TRK 节省（TRK-sparing）设计规避了传统药物常见的神经系统毒性。
分子机制：多重耐药与毒性规避
Neladalkib 的结构设计代表了 TKI 药物研发的最高水准，针对现有疗法的痛点进行了双重优化：
- 深度覆盖溶剂前沿： 针对 G1202R 突变引发的激酶活性口袋 空间位阻，Neladalkib 采用优化的小型 大环 分子设计，能紧密结合于突变后的 ATP 结合口袋。
- 解决复合突变难题： 能够抑制 G1202R 与 L1196M 或 I1171N 等位点共存的 复合突变，这是目前三代 ALK-TKI 治疗失败的主要原因。
- TRK 节省型选择性： 通过对激酶家族的精准筛选，Neladalkib 对 ALK 的选择性显著优于 TRK 激酶（TrkA/B/C）。这避免了抑制 TRK 所致的 共济失调、头晕 及认知功能障碍。
- 高效脑渗透： 优化的脂溶性参数使其能够穿透 血脑屏障，在 中枢神经系统（CNS）内维持高水平药物浓度，针对 脑转移 灶发挥杀伤作用。
临床评价：ALKOVE-1 关键研究图谱
| 受试人群特征 | 疗效观察点 (Efficacy) | 安全性表现 |
|---|---|---|
| 劳拉替尼耐药患者 | 展现出显著的 客观缓解率 (ORR)，填补了后线治疗空白。 | 极少发生 TRK 相关的 神经毒性。 |
| 伴有脑转移患者 | 颅内缓解率 (Intracranial ORR) 表现强劲，可有效缩小脑部病灶。 | |
| 复合突变携带者 | 在携带 G1202R 复合突变的患者中观察到持久缓解。 |
治疗策略：耐药后的精准路径
- 分子耐药追踪： 建议在 阿来替尼 (Alectinib) 或 劳拉替尼 (Lorlatinib) 治疗进展后，通过 二代测序 (NGS) 或 液体活检 明确是否存在 G1202R 相关的 复合突变。
- 挽救性治疗方案： Neladalkib 是目前针对多线 TKI 失败患者的首选后路药物。其独特的 TRK-sparing 属性使其成为长期服药患者的理想选择。
- CNS 进展管理： 对于已出现 脑膜转移 或多发脑转移进展的 ALK 阳性 NSCLC，Neladalkib 可提供深度颅内保护。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lin JJ, et al. NVL-655, a selective 4th-generation ALK inhibitor, in patients with ALK-positive NSCLC: Results from the ALKOVE-1 study. ESMO Congress.
[学术点评]：该临床试验证实了 Neladalkib 在经 劳拉替尼 治疗失败的患者中具有强效的抗肿瘤活性和极佳的安全性。
[2] Pelish HE, et al. Discovery of NVL-655, a Brain-Penetrant, ALK-Selective Inhibitor Designed to Avoid TRK Inhibition. Cancer Discovery.
[学术点评]：详细阐述了 大环 化学结构如何通过 TRK 节省 设计提升 TKI 药物的 治疗指数。