NVL-655
NUV-655（现通称为 NVL-655）是一种处于临床开发阶段的、具有高脑渗透性的第四代间变性淋巴瘤激酶（ALK）和 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它专门设计用于克服第一、二、三代 ALK 抑制剂（如劳拉替尼）治疗后产生的多种耐药突变，特别是顽固的 G1202R 溶剂前沿突变及复合突变。NVL-655 的核心优势在于其极高的激酶选择性，能够有效避开对 TRK 家族的抑制，从而显著降低中枢神经系统相关副作用，为非小细胞肺癌（NSCLC）及其他 ALK/ROS1 阳性实体瘤患者提供更精准的治疗方案。
分子机制：深度覆盖耐药突变
NVL-655 通过独特的结构优化，在分子水平上解决了前几代 TKI 的痛点：
- 克服溶剂前沿突变： NVL-655 能有效抑制包括 G1202R 在内的多种 ALK 耐药突变。G1202R 突变会产生显著的空间位阻，使第一、二代抑制剂失效。
- 穿透血脑屏障： 具有优异的 血脑屏障 穿透能力，能够针对 CNS 转移灶维持高浓度的药物暴露，这对于晚期 ALK+ 肺癌患者至关重要。
- TRK 节省型设计： 与劳拉替尼等药物不同，NVL-655 避免了对 TRK 激酶 的抑制。抑制 TRK 常导致头晕、平衡失调、共济失调及认知功能障碍，NVL-655 的高选择性显著改善了患者的生活质量。
临床图谱：ARROS-1 研究进展
| 临床试验阶段 | 受试人群特征 | 观察到的关键疗效 |
|---|---|---|
| Phase 1/2 (ARROS-1) | 多线耐药的 ALK+ NSCLC 患，包括 劳拉替尼 耐药者。 | 在接受过 ≥3 种 TKI 治疗的患者中观察到客观缓解率 (ORR) 优势。 |
| 脑转移疗效 | 伴有基线 中枢神经系统 (CNS) 转移的患者。 | 颅内 ORR 显著，显示出对脑部病灶的深度覆盖。 |
| 复合突变覆盖 | 携带 ALK G1202R + L1196M 等复合突变的患者。 | 展现了对复杂耐药图谱的临床抑制能力。 |
治疗策略：耐药后的精准选择
- 耐药基因检测： 建议在 阿来替尼 或劳拉替尼耐药后，通过 液体活检（ctDNA）或组织测序明确是否存在 G1202R 等突变，以指导 NVL-655 的应用。
- CNS 风险管理： 对于已出现脑膜转移或脑实质转移进展的患者，NVL-655 应作为优先考虑的临床入组药物。
- 联合治疗潜力： 正在探索其与化疗或其他靶向药联合应用的方案，旨在进一步延缓耐药的发生。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lin JJ, et al. (2023/2024 update). NVL-655 in ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) and other solid tumors: Results from the ARROS-1 study. Clinical Cancer Research / ESMO Congress.
[学术点评]：该临床试验初步展示了 NVL-655 在多线耐药患者中的强效抗肿瘤活性，特别是在劳拉替尼治疗失败后的挽救疗效。
[2] Pelish HE, et al. (2021). Discovery of NVL-655, a Brain-Penetrant, ALK-Selective Inhibitor Designed to Overcome Resistance Mutations and Avoid TRK Inhibition. AACR Annual Meeting.
[学术点评]：药学设计里程碑。详细揭示了该分子如何通过微调构效关系实现对 ALK 的极高选择性并规避 TRK 家族。