间变性淋巴瘤激酶
间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，简称 ALK）是一种属于胰岛素受体超家族的跨膜受体酪氨酸激酶（RTK）。ALK 基因位于人类第 2 号染色体（2p23），正常情况下在成年人的神经系统中表达水平极低。然而，通过基因重排（如 EML4-ALK）、突变或扩增，ALK 激酶会发生异常激活，进而驱动非小细胞肺癌（NSCLC）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）及炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）等多种恶性肿瘤的发生。由于 ALK 阳性肺癌患者对靶向药物反应极佳且缓解期长，ALK 靶点常被医学界称为“钻石靶点”。目前，临床已建立起从第一代到第四代 ALK抑制剂 的完备治疗矩阵。
分子机制：从基因重排到致癌通路
ALK 激酶的致癌活性主要源于其结构的异常重塑，导致下游信号通路的失控性级联反应：
- 基因融合激活： 最著名的形式是 EML4-ALK 融合。由于染色体倒位，EML4 的二聚化结构域与 ALK 的激酶结构域融合，诱导 ALK 发生强制性自磷酸化。
- 下游通路驱动： 激活后的 ALK 强力诱导 JAK/STAT3、PI3K/AKT 以及 MAPK/ERK 等通路，协同促进细胞无限增殖并逃避凋亡。
- 获得性突变耐药： 在 TKI 压力下，ALK 激酶域常发生次级突变，如著名的“看门人突变”L1196M 和“溶剂前沿突变”G1202R，导致早期药物结合失效。
临床图谱：ALK-TKI 迭代治疗矩阵
| 代别 | 代表药物 | 临床价值与地位 |
|---|---|---|
| 第一代 | 克唑替尼 (Crizotinib) | 开创性药物，现多用于二代药物不可及的情况。 |
| 第二代 | 阿来替尼、布格替尼 | 目前的一线标准治疗，具有极佳的 脑渗透性。 |
| 第三代 | 劳拉替尼 (Lorlatinib) | 强效克服 G1202R 耐药，是二代耐药后的金标准。 |
| 第四代 (2026) | NVL-655、TPX-0131 | 针对复合突变及规避 TRK副作用 设计的前沿方案。 |
治疗策略：全程管理与耐药监测
- 分子筛查路径： 诊断 ALK 阳性 NSCLC 的金标准为 FISH检测 或 NGS，免疫组化（Ventana D5F3）由于其高准确度也广泛应用于快速初筛。
- 中枢神经系统管理： ALK 阳性患者极易发生 脑转移。2026 年共识优先推荐具有高入脑强度的二、三代 TKI 以预防并控制脑部病灶。
- 动态耐药追踪： 治疗进展后，推荐通过 液体活检 (ctDNA) 监测 G1202R 等突变状态，以实现精准的药物序贯调换。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Soda M, et al. (2007). Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561-566.
[学术点评]：发现篇。该研究首次揭示了 ALK 融合基因在肺癌中的存在，彻底改变了肺癌的分类与治疗格局。
[2] Shaw AT, et al. (2013). Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. The New England Journal of Medicine. 2013;368(25):2385-2394.
[学术点评]：标准确立。该研究确立了靶向药物在 ALK 阳性肺癌中优于传统化疗的统治地位。
[3] Peters S, et al. (2017). Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 2017;377(9):829-838.
[学术点评]：一线迭代。ALEX 研究证明了二代 TKI 在延长无进展生存期（PFS）及控制脑转移方面的显著优势。