CTLs
CTLs（细胞毒性T淋巴细胞，Cytotoxic T Lymphocytes，又称 杀伤性T细胞）是 适应性免疫系统 中执行抗肿瘤和抗病毒功能的关键效应细胞。这类细胞主要由表达 CD8 共受体的 T 细胞分化而成，通过识别由 MHC I 类分子呈递的特异性 抗原肽 来锁定靶细胞。CTLs 利用 穿孔素、颗粒酶 以及 Fas/FasL 途径直接诱导受感染细胞或癌细胞发生 凋亡。在 2026 年的肿瘤免疫学领域，CTLs 的浸润深度与 T细胞耗竭 状态的逆转是 免疫检查点抑制剂 和 过继性细胞疗法（如 TILs、TCR-T）取得成功的核心指标。
杀伤机制：精准打击的生化级联
CTLs 杀伤靶细胞的过程是一个受到严密调控的多步骤生物学反应：
- 免疫突触形成：CTLs 表面 TCR-CD8 复合体识别靶细胞表面的 pMHC I，形成稳定的物理接触区。
- 脱颗粒作用：在突触区定向释放 穿孔素（Perforin），在靶细胞膜上形成跨膜孔道。随后 颗粒酶（Granzymes）进入胞质。
- 启动凋亡级联：颗粒酶 B 裂解 Caspase-3 或作用于 Bid 蛋白，导致靶细胞发生 DNA 碎片化并迅速凋亡。
- 死亡受体通路：CTLs 表达 FasL，结合靶细胞上的 Fas（CD95），启动受体介导的外源性凋亡途径。
- 抗肿瘤旁效应：通过分泌 IFN-γ 诱导周围基质细胞极化并增强 MHC 表达，重塑局部抗癌微环境。
临床评价：CTLs 的分化谱系与抗癌能力矩阵
| CTLs 亚型 | 表型特征 | 临床价值与功能 |
|---|---|---|
| 效应CTLs ($T_{EFF}$) | $CD44^{hi}$ $CD62L^{lo}$，高分泌杀伤因子。 | 负责当前的急性打击，但寿命较短。 |
| 记忆性CTLs ($T_{MEM}$) | $CD45RO+$, 具自我更新能力。 | 决定免疫监视的持久性，防止肿瘤复发。 |
| 耗竭CTLs ($T_{EX}$) | 高表达 PD-1/LAG-3/TIM-3。 | 功能障碍，是 免疫逃逸 的主要原因。 |
| 干性记忆CTLs ($T_{SCM}$) | $CD95+$, $CD45RA+$, 高增殖潜能。 | CAR-T 细胞治疗追求的最理想亚型。 |
治疗策略：增强 CTLs 活性的前沿路径
- 过继性细胞治疗：通过 TILs 扩增或 TCR-T 技术，将具有高亲和力 TCR 的 CTLs 回输至患者体内，实现对实体瘤的浸润。
- 免疫检查点阻断：利用 纳武利尤单抗 等药物阻断 PD-1 信号，解除对 CTLs 的抑制，逆转 T细胞耗竭。
- 癌症疫苗刺激：通过 新抗原疫苗 诱导体内产生针对特定突变的肿瘤特异性 CTLs。
- 代谢重编程：利用 AKT抑制剂 或 IL-21 预处理，优化 CTLs 的线粒体功能，使其适应肿瘤内的 乏氧微环境。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] St Paul M, Ohashi PS. (2020). The Checkpoint-Immunotherapy Revolution: What Is Next? Cancer Cell. 37(4):435-449.
[核心点评]：详述了 CTLs 在现代免疫治疗中的中心地位及耐药机制。
[2] Wherry EJ, Kurachi M. (2015). Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nature Reviews Immunology. 15(8):486-499.
[核心点评]：系统定义了 CTLs 耗竭状态的分子标记与重编程策略。
[3] June CH, Sadelain M. (2018). Chimeric Antigen Receptor Therapy. NEJM. 379(1):64-73.
[核心点评]：奠基性研究，确立了将 CD8+ T 细胞工程化为杀伤肿瘤的 CTLs 的理论框架。