Olaparib
奥拉帕利（Olaparib，商品名 利普卓 / Lynparza）是一种首创的（First-in-class）、口服强效 多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂。它通过利用 合成致死（Synthetic Lethality）的生物学原理，特异性诱导具有 同源重组修复（HRR）缺陷（如 BRCA1 或 BRCA2 基因突变）的肿瘤细胞 凋亡。自 2014 年获批以来，奥拉帕利 已从 卵巢癌 扩展至 乳腺癌、胰腺癌 及 前列腺癌，成为 精准肿瘤学 中针对 DNA 损伤修复（DDR）通路的标杆性药物。
致病机制与药理逻辑：双重阻断 DNA 修复
奥拉帕利 的核心机制在于利用肿瘤细胞的 同源重组修复（HR）通路缺陷，构建“绝路”：
- 抑制单链修复： PARP 酶在识别 DNA 单链断裂（SSB）并启动 碱基切除修复 中起关键作用。奥拉帕利 阻断此过程，使 SSB 累积并转化为 双链断裂（DSB）。
- PARP 捕获效应： 药物能将 PARP 酶锁定在 DNA 损伤位点，形成的复合物阻碍了 DNA 复制叉 的推进，加剧基因组压力。
- 合成致死： 携带 BRCA1/2 突变的细胞无法通过 同源重组 修复 DSB，只能求助于易错的 非同源末端连接（NHEJ），最终导致 染色体 灾难性损伤而死亡。
临床图谱：核心适应症与关键研究
| 癌症类型 | 关键试验 (Key Trials) | 治疗地位 |
|---|---|---|
| 卵巢癌 | SOLO-1 / PAOLA-1 | 一线维持治疗，针对 BRCA 突变或 HRD 阳性。 |
| 乳腺癌 | OlympiAD / OlympiA | gBRCAm 转移性乳腺癌及早期高危术后辅助。 |
| 前列腺癌 | PROfound / PROpel | 携带 HRR 突变的 mCRPC。 |
| 胰腺癌 | POLO | gBRCAm 转移性胰腺癌的一线维持治疗。 |
治疗策略：基于 HRD 的精准决策
- 伴随诊断： 在启动 奥拉帕利 治疗前，必须进行 BRCA1/2 基因检测或 同源重组修复缺陷（HRD）评分，以确定潜在获益程度。
- 维持治疗模式： 在 含铂化疗 缓解后立即启动维持治疗，旨在极大限度延长无病生存期。
- 毒性管理： 常见副作用包括 贫血、恶心 及 骨髓抑制。需定期监测 全血细胞计数，并根据 CTCAE 分级调整剂量。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Moore K, et al. (2018). Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：SOLO-1 研究里程碑式地证实了一线维持治疗对 BRCA 突变卵巢癌患者的革命性获益。
[2] Robson M, et al. (2017). Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：OlympiAD 研究确立了 奥拉帕利 在遗传性乳腺癌 精准治疗 中的核心地位。