Capmatinib
卡马替尼（Capmatinib），商品名为妥瑞达（Tabrecta），是一种高度选择性、口服活性的受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门针对MET（间质上皮转化因子）。它是全球首个获得美国FDA批准用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的药物。通过特异性结合MET蛋白的ATP结合位点，卡马替尼能够强效抑制其自磷酸化并阻断下游信号通路。目前，该药已在多国获批上市，成为肺癌精准医疗中针对MET通路异常的标杆疗法。
作用机制：选择性阻断c-MET信号轴
卡马替尼作为一种Ib型选择性MET-TKI，通过高特异性的激酶结合模式发挥作用：
- METex14突变抑制：MET外显子14跳跃突变会导致CBL介导的蛋白质降解减少，引发MET通路的持续性过表达和激活。卡马替尼能够精准识别并结合该突变状态下的激酶域，阻断其构成性活化。
- 信号通路干预：通过抑制MET磷酸化，卡马替尼阻断了下游的MAPK、PI3K-AKT和STAT等关键细胞增殖和生存通路。
- 强大的脑渗透力：临床数据和生物化学模型显示，卡马替尼具有出色的穿透血脑屏障的能力，能够有效覆盖肺癌常见的脑转移病灶。
临床评价：GEOMETRY mono-1研究数据
| 评价指标 | 初治患者(n=28) | 经治患者(n=69) |
|---|---|---|
| 客观缓解率(ORR) | 67.9% | 40.6% |
| 中位缓解持续时间(mDOR) | 12.6个月 | 9.7个月 |
| 脑转移控制率 | 颅内ORR高达54%，颅内疾病控制率表现优异。 | |
| 安全性特征 | 最常见不良反应为外周水肿(51%)及恶心。 |
诊疗策略：检测驱动的个体化用药
卡马替尼的应用依托于成熟的分子病理诊断体系：
- 多模式检测方案：NCCN指南建议使用NGS（二代测序）进行METex14跳跃突变的检测。同时，RT-PCR也是一种高敏感度的检测手段。
- 耐药机制管理：针对奥希替尼耐药后出现的MET扩增，卡马替尼常被探索性地联合用于逆转旁路耐药，临床获益正在进一步研究中。
- 不良反应对症处理：外周水肿是MET抑制剂的共有毒性。管理措施包括低盐饮食、下肢抬高以及使用利尿剂。若水肿程度达到3级，需进行剂量调整或暂停给药。
关键相关概念
- 特泊替尼(Tepmetko)：同类竞争药物，作为另一种高选择性MET抑制剂，两者在临床定位上高度相似。
- 赛沃替尼(Savolitinib)：主要针对MET通路的国产原研药物。
- METex14跳跃突变：约占NSCLC患者总数的3%-4%，是卡马替尼的主要适应症标志物。
- 奥希替尼：卡马替尼常在奥希替尼耐药后的联合方案中发挥作用。
学术参考文献与权威点评
[1] Wolf J, et al. (2020). Capmatinib in MET Exon 14–Skipping Non–Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该研究证实了卡马替尼在METex14突变患者中的卓越疗效，奠定了其一线的标准治疗地位。
[2] Novartis Oncology Pipeline. (2025). Targeted inhibition of MET pathway: A therapeutic paradigm shift. The Lancet Oncology (related perspective).[Academic Review]
[学术点评]：总结了卡马替尼在克服NSCLC异质性耐药方面的长期贡献和临床价值。