AZD9592
AZD9592 是一种由 阿斯利康 研发的新型双特异性抗体偶联药物（ADC），通过专有的计算生物学平台设计，旨在同时靶向 EGFR（表皮生长因子受体）和 c-MET（间质上皮转化因子）。该药物采用高亲和力的双特异性抗体骨架，通过可剪切接头偶联强效的 拓扑异构酶I抑制剂（TopoI inhibitor）载荷。AZD9592 的设计初衷是利用双靶向效应提高肿瘤细胞的内吞效率，并克服单一靶向治疗（如 EGFR-TKI）因 c-MET 扩增 或旁路激活引起的耐药。目前，该药物正处于针对 非小细胞肺癌（NSCLC）和 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的早期临床评估中。
药理机制：双靶点协同与耐药逆转
AZD9592 的设计逻辑基于肿瘤细胞在压力下的进化特征，通过“空间双重阻断”实现治疗增益：
- 双靶点精准锚定：该药物能同时结合细胞表面的 EGFR 和 c-MET。通过这种设计，AZD9592 能够更广泛地覆盖 EGFR 突变且伴随 c-MET 异常激活的肿瘤细胞。双靶点的结合可以产生更强的受体聚簇效应，从而加速 受体介导的内吞 过程。
- 强效载荷打击：一旦进入溶酶体，可剪切接头释放出 拓扑异构酶I抑制剂。该载荷能够诱导 DNA 双链断裂，尤其对处于快速增殖期的肿瘤细胞具有极高的杀伤力。
- 克服异质性耐药：在 奥希替尼 等三代 TKI 治疗后，c-MET 扩增 是最常见的耐药机制之一。AZD9592 通过 ADC 的细胞毒杀伤作用而非单纯的信号阻断，能够有效清除这些对 TKI 不再敏感的耐药克隆。
临床评价矩阵：重点研究数据
| 临床试验 ID | 目标人群 | 当前主要目标/发现 |
|---|---|---|
| NCT05647122 | 既往接受过治疗的 晚期实体瘤 患者。 | 正在进行剂量爬坡，评估单药及联合 奥希替尼 的安全性与药代动力学。 |
| 安全性特征 | 初步数据显示耐受性良好，重点监测与 EGFR/MET 相关的 皮肤毒性、消化道毒性及血液学指标。 |
诊疗策略：基于生物标志物的精准分层
AZD9592 的临床开发强调“靶向强度与精准筛选”的平衡：
- 受体表达定量：不同于传统单抗，ADC 疗法对 受体密度 有较高要求。临床研究利用 IHC 或 c-MET 基因拷贝数 检测来界定最佳获益人群。
- 联合用药协同：目前正在探索 AZD9592 联合 奥希替尼 或 奥赛替尼 的方案。这种“抗体+小分子”的组合旨在通过 ADC 提供细胞毒杀伤，通过 TKI 提供信号通路持续抑制，从而实现更长久的 PFS。
- 不良反应前置管理：针对 EGFR ADC 常见的 口腔黏膜炎 及 MET 抑制相关的 外周水肿，临床需制定细化的预防方案。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] AstraZeneca R&D Portfolio Review. (2024). AZD9592: A first-in-class bispecific ADC targeting EGFR and c-MET in advanced solid tumors. AACR Annual Meeting Abstract.
[权威点评]：AZD9592 的双靶点设计巧妙地解决了单一靶点 ADC 在内吞受阻时的疗效瓶颈，是双特异性 ADC 领域的范式创新。
[2] Davydenko K, et al. (2023). The evolving landscape of EGFR-targeted antibody-drug conjugates. Journal of Hematology & Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了 AZD9592 采用的高载荷、均一化偶联技术如何在降低循环脱靶毒性的同时增强肿瘤局部浓度。