Tepotinib
特泊替尼（Tepotinib），商品名为特美妥（Tepmetko），是一种高度选择性的口服受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门针对MET（间质上皮转化因子）。它是全球首个获得监管机构批准用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的药物。通过精准抑制MET磷酸化及其下游信号通路，特泊替尼能够显著抑制肿瘤生长并诱导细胞凋亡。目前，该药已被FDA、EMA及NMPA批准上市，成为晚期肺癌精准医疗体系中的核心一线与后线治疗策略。
药理机制：针对METex14跳跃突变的精准阻断
特泊替尼作为I型选择性MET-TKI，其作用机制深度耦合了肿瘤驱动基因的生物学特性：
- 靶向跳跃突变：在正常情况下，MET外显子14编码的近膜结构域包含CBL结合位点，负责介导受体的泛素化降解。METex14跳跃突变导致该结构域缺失，使得MET蛋白无法降解而在细胞表面异常积聚，持续激活下游通路。特泊替尼通过竞争性结合ATP结合位点，强效阻断该过程。
- 高选择性抑制：特泊替尼对MET激酶的亲和力远高于其他激酶，有效降低了脱靶毒性。其抑制常数（$IC_{50}$）处于纳摩尔级别，能显著降低PI3K-AKT和MAPK-ERK信号流。
- 脑渗透能力：临床前数据表明，特泊替尼具有穿透血脑屏障的潜力，这对于肺癌患者中高发的脑转移具有关键的临床预防和治疗意义。
临床进展：VISION关键研究矩阵
| 评价维度 | 液体活检组(LBx) | 组织活检组(TBx) |
|---|---|---|
| 客观缓解率(ORR) | 48.0% | 50.0% |
| 中位缓解持续时间(mDOR) | 11.1个月 | 11.0个月 |
| 中位无进展生存期(mPFS) | 8.5个月 | 11.0个月 |
| 安全性评价 | 主要不良反应为外周水肿(63%)及恶心、肌酐升高，大多数为1-2级。 |
诊疗策略：检测先行与全病程管理
特泊替尼的临床应用路径强调了精准检测与对症管理的必要性：
- 分子检测规范：由于METex14跳跃突变的复杂性，NCCN指南推荐使用NGS（二代测序）进行检测。液体活检（ctDNA）可作为组织样本不足时的重要补充，且特泊替尼对血检阳性患者同样高效。
- 外周水肿管理：水肿是MET抑制剂最特征性的毒性。建议患者低盐饮食、抬高下肢，必要时联合使用利尿剂。若达到3级水肿，需及时进行减量或停药。
- 联合用药探索：针对EGFR-TKI耐药后出现的MET扩增，特泊替尼联合奥希替尼（INSIGHT研究）展现了逆转耐药的潜力，目前正开展更深层次的临床验证。
关键相关概念
- 卡马替尼(Capmatinib)：同为I型选择性MET抑制剂，是特泊替尼的主要竞品。
- 赛沃替尼(Savolitinib)：国产高选择性MET抑制剂，主要在中国市场与特泊替尼形成差异化竞争。
- METex14跳跃突变：NSCLC中约占3%-4%的罕见驱动突变，常发生于老年及肺肉瘤样癌患者。
- 液体活检：通过血液检测肿瘤DNA的技术，特泊替尼是首个基于该技术获得临床数据支撑的MET抑制剂。
学术参考文献与权威点评
[1] Paik PK, et al. (2020). Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：VISION研究结果确立了特泊替尼在METex14跳跃突变肺癌中的治疗基石地位。
[2] Xiangdong Cheng, et al. (2023). Clinical experience of Tepotinib for MET-mutated NSCLC in China. The Lancet Regional Health (related review).[Academic Review]
[学术点评]：总结了特泊替尼在真实世界中的安全性，尤其强调了对亚洲人群水肿管理的可行性。