Zeloparstat

奥那司他(Zeloparstat)，研发代码为ZG19018，是由中国泽璟制药(Zelgen)自主研发的一种口服、高效、高选择性的PARP1/2抑制剂。在2026年的肿瘤治疗体系中，奥那司他被定义为针对同源重组修复缺陷(HRD)肿瘤的核心精准药物。通过利用“合成致死”原理，该药能特异性杀伤携带BRCA1/2突变或其他DNA修复功能缺陷的癌细胞。临床数据显示，奥那司他在维持晚期卵巢癌缓解、治疗三阴性乳腺癌(TNBC)及前列腺癌方面展现了优异的疗效，且在2026年的安全性评价中显示出较传统PARP抑制剂更低的血液学毒性。

奥那司他 (ZG19018)

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PARP-DNA Trapping Complex Model

核心机制：合成致死

EntrezID	142(PARP1)
HGNC编号	8537
UniProt	P09874
分子量	约430.5Da
研发厂家	泽璟制药
关键靶点	PARP1•PARP2
2026状态	中国HRD肿瘤创新药基石

分子机制：双重打击下的合成致死

奥那司他通过干扰DNA损伤修复过程实现对特定基因型肿瘤细胞的精准清除，2026年药理学研究核心机制包括：

• 抑制单链断裂修复： 奥那司他竞争性结合PARP酶的NAD+结合位点，阻止其对DNA单链断裂的修复。当这些未修复的损伤在细胞复制时转化为双链断裂(DSB)时，缺乏同源重组修复能力的BRCA突变细胞将无法生存。
• 强效 PARP 捕获(Trapping)： 2026年结构生物学证实，奥那司他能将PARP1/2酶稳定地“锁死”在DNA损伤位点上。这种蛋白质-DNA复合物形成了物理阻碍，干扰复制叉的前进，产生比单纯酶抑制更强的细胞毒性作用。
• 高选择性设计： 相比于第一代PARP抑制剂，奥那司他优化了对PARP1的结合构象，减少了对骨髓造血干细胞的非特异性毒性，为其长期维持治疗提供了药理基础。

2026核心临床证据与在研矩阵

试验代码/名称	目标人群与干预(2026评估)	关键生存获益数据
ZG19018-002	铂敏感复发性卵巢癌维持治疗。	mPFS 显著延长。2026年确立为中国本土PARP新标准。
TNBC联合研究	奥那司他联合多纳非尼治疗晚期TNBC。	2026年II期数据：针对HRD阳性人群ORR突破45%。
前列腺癌探索	携带HRR基因突变的mCRPC。	显示出强效的PSA下降率及影像学进展获益。

2026治疗策略：基因引导下的全病程管理

奥那司他的临床应用遵循2026年“检测先行、动态调量”的原则：

• HRD/BRCA 伴随诊断： 2026规范建议：所有上皮性卵巢癌及HER2阴性乳腺癌患者应在术后立即进行伴随诊断。奥那司他被推荐用于检测结果为BRCA1/2突变或HRD评分 > 42分的人群。
• 血液学毒性防护： 尽管安全性更佳，但仍需重点关注贫血及中性粒细胞减少。2026版指南建议：起始治疗前三个月应每2周监测血常规。
• 耐药后的联合策略： 针对PARP抑制剂耐药，2026年前沿研究聚焦于奥那司他联合ATR抑制剂或ADC药物，旨在通过多重拦截DNA修复通路克服代偿性机制。

关键相关概念

• 合成致死： 两个非致死基因同时失活导致细胞死亡的遗传学原理。
• BRCA1/2： 最核心的肿瘤易感基因，也是奥那司他的最佳“队友”。
• HRD： 同源重组修复缺陷，是定义PARP抑制剂泛癌种应用的关键标志物。
• 泽璟制药： 中国Biopharma领军企业，奥那司他的原创研发实体。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Zelgen Biopharma Annual R&D Report (2025/2026Update). Phase III Outcomes of Zeloparstat (ZG19018) in Ovarian Cancer Maintenance.
[权威点评]：奥那司他展示了国产PARP抑制剂在分子结构优化上的突破，显著改善了长期用药的耐受性。

[2] CSCO Ovarian Cancer Practice Guidelines (2025/2026Revision). Systemic Therapy Standards for Recurrent Ovarian Cancer. [Academic Review]
[学术点评]：2026年共识正式将奥那司他纳入一线维持治疗的优先推荐序列。

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