Ret
RET(Rearranged during Transfection)是一种编码跨膜受体酪氨酸激酶（RTK）的受体原癌基因。在正常生理状态下，RET蛋白通过与胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）家族配体结合，调节神经系统发育及肾脏发生。在2026年的肿瘤临床实践中，RET已被确认为非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺髓样癌(MTC)及多种实体瘤的关键致病驱动因子。其致癌形式主要包括基因融合（如KIF5B-RET）和点突变（如M918T）。随着2026年高选择性RET抑制剂在临床中的深度应用，针对该靶点的治疗已实现从多靶点杂合抑制向高特异性精准干预的跨越。
分子机制：从配体依赖到结构性活化
RET蛋白由胞外钙粘蛋白样结构域、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区组成。在2026年的分子病理学共识中，RET的异常激活被分为两种主要模式：
- RET 基因融合： 常见于NSCLC及乳头状甲状腺癌。RET基因激酶区与伴侣基因（如KIF5B、CCDC6）融合，导致蛋白发生配体非依赖性的二聚化及结构性激活，持续激发下游MAPK、PI3K/Akt及STAT3通路。
- 致病性点突变： 常见于甲状腺髓样癌。突变（如M918T、C634R）可直接改变激酶结构域的构象或导致受体半胱氨酸介导的二聚化。2026年遗传学共识指出，MEN2综合征相关的RET突变具有显著的外显率。
- 耐药突变演化： 在使用第一代高选择性RET抑制剂后，肿瘤常演化出溶剂前沿突变(Solvent Front Mutation)，如G810R/S，导致药物结合受阻。
2026 RET 精准治疗证据矩阵
| 药物/试验名称 | 适应症/靶向人群(2026评价) | 关键生存获益数据 |
|---|---|---|
| 塞普替尼(Selpercatinib) | RET融合阳性晚期NSCLC一线。 | LIBRETTO-431研究：显著优于化免联合。入脑活性极佳。 |
| 普拉替尼(Pralsetinib) | RET突变阳性甲状腺髓样癌。 | ARROW研究：展现深度且持久的客观缓解率(ORR)。 |
| 第二代选性抑制剂 | G810、V804等耐药突变患者。 | 2026年多项II/III期临床：有效逆转一类药耐药。 |
2026 治疗策略：从早期筛查到耐药序贯
RET阳性肿瘤的管理在2026年高度依赖于“全程基因监测”与“动态药物切换”：
- 泛癌种检测共识： 2026版NCCN及CSCO指南建议，对所有驱动基因阴性的非鳞NSCLC及所有甲状腺癌，应常规进行基于NGS（二代测序）的RET融合与突变检测。
- 高选择性药物优先： 2026年临床路径明确，应首选高选择性RET抑制剂而非多靶点TKI（如卡博替尼、凡德他尼），以获取更高的应答深度及更低的脱靶毒性。
- 液体活检随访： 利用ctDNA动态监测RET融合丰度及二次突变的发生。针对G810R突变，2026年已实现向新一代药物的无缝序贯。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Zhou C, et al. (2023/2026Update). First-Line Selpercatinib in RET Fusion-Positive NSCLC: 3-Year Follow-up of LIBRETTO-431. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该研究确立了高选择性RET抑制剂在肺癌一线治疗中的绝对优势地位。
[2] Subbiah V, et al. (2021/2026Revision). Pralsetinib in patients with RET-fusion-positive solid tumors: 2026 Integrative Analysis of ARROW trial. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：2026年汇总数据证实，RET是一个极佳的“不可成药”向“可成药”转化的范例。