免疫荒漠型
免疫荒漠型（Immune Desert Phenotype），又称“冷肿瘤”（Cold Tumor）的极端形式，是肿瘤免疫微环境 (TIME) 的三种主要分型之一（另外两种为免疫炎症型和免疫排斥型）。其核心特征是肿瘤实质（Parenchyma）和肿瘤间质（Stroma）中均完全缺乏具有功能的 T 细胞浸润。这类肿瘤在免疫学上表现为“免疫忽视” (Immunological Ignorance) 或严重的免疫耐受。由于缺乏预先存在的抗肿瘤免疫反应，免疫荒漠型肿瘤通常对单纯的 免疫检查点抑制剂 (如 PD-1/PD-L1 单抗) 原发性耐药。临床上，胰腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌 (SCLC) 和部分胶质母细胞瘤是典型的免疫荒漠型代表。
形成机制：为什么是“荒漠”？
免疫荒漠的形成通常是肿瘤细胞内在因素与外在环境共同作用的结果，导致适应性免疫循环（Cancer-Immunity Cycle）在早期步骤即被阻断。
- 缺乏肿瘤抗原 (Lack of Antigens)：
许多荒漠型肿瘤突变负荷 (TMB) 极低，或者产生的新抗原 (Neoantigens) 无法有效引起免疫系统的注意。这被称为“免疫无知” (Immunological Ignorance)。 - 抗原呈递缺陷：
肿瘤细胞下调或丢失 MHC-I类分子，或者抗原呈递细胞 (DC) 缺失，导致 T 细胞无法被激活（Priming 阶段缺失）。 - 缺乏趋化信号：
肿瘤微环境中缺乏吸引 T 细胞迁移的关键趋化因子（如 CXCL9, CXCL10），导致 T 细胞甚至无法到达肿瘤外周。这与“免疫排斥型”不同，后者 T 细胞聚集在边缘但无法进入。
癌症免疫循环在Priming阶段的中断
临床分型对比
TIME 三分法
准确区分“荒漠型”与“排斥型”至关重要，因为两者的耐药机制和克服策略完全不同。
| 分型 | T细胞空间分布 | 生物学状态 | 对 PD-1 反应 |
|---|---|---|---|
| 免疫炎症型 (Inflamed) |
大量浸润于肿瘤实质内部 | 免疫激活，但受 PD-L1/TIM-3 等检查点抑制（功能耗竭）。 | 良好 (Responder) |
| 免疫排斥型 (Excluded) |
聚集在侵袭边缘 (Margin)，无法进入中心 | 物理屏障（致密基质、纤维化）或功能性屏障（TGF-β, VEGF）阻挡。 | 差 (需联合抗血管/抗基质) |
| 免疫荒漠型 (Desert) |
完全缺失 (内外部均无) | T 细胞从未被激活 (Unprimed) 或抗原极度缺乏。 | 无效 (Non-responder) |
治疗策略：如何“变冷为热”？
对于免疫荒漠型肿瘤，简单的解除刹车（PD-1 阻断）是无效的，因为根本没有“车”（T 细胞）。治疗的核心逻辑是“从头启动” (De novo Priming) 免疫反应。
- 诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)：
利用放疗、特定化疗（如奥沙利铂）诱导肿瘤细胞释放“危险信号” (DAMPs)，吸引树突状细胞 (DC) 进场。 - 肿瘤疫苗与溶瘤病毒：
使用 mRNA疫苗 或 溶瘤病毒 (Oncolytic Virus) 直接向免疫系统呈递抗原，在淋巴结中激活 T 细胞，使其迁移至肿瘤。 - 非 MHC 依赖性疗法：
既然自身 T 细胞无法识别，则引入外源性工程化细胞，如 CAR-T 疗法或双特异性抗体 (BiTEs, 如 Tarlatamab)，强行将 T 细胞拉向肿瘤细胞，绕过抗原呈递障碍。
学术参考文献与权威点评
[1] Chen DS, Mellman I. (2017). Elements of cancer immunity and the limits of immunotherapy. Nature. 2017;541(7637):321-330.
[学术点评]：基石文献。Ira Mellman 博士（Genentech）在此文中正式定义了 Inflamed, Excluded, Desert 三种表型，成为目前评估肿瘤免疫微环境的金标准。
[2] Hegde PS, Karanikas V, Evers S. (2016). The Where, the When, and the How of Immune Monitoring for Cancer Immunotherapies in the Era of Checkpoint Inhibition. Clinical Cancer Research. 2016;22(8):1865-1874.
[学术点评]：临床转化。详细描述了生物标志物如何区分这三种类型，并提出了针对“荒漠型”需要联合治疗的理论基础。
[3] Galon J, Bruni D. (2019). Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nature Reviews Drug Discovery. 2019;18(3):197-218.
[学术点评]：治疗策略。系统总结了如何根据 Immunoscore（免疫评分）和肿瘤分型来制定联合用药策略，特别是针对冷肿瘤的“引燃”方案。