免疫荒漠型
免疫荒漠型 (Immune Desert) 是肿瘤免疫微环境 (TME) 的一种特定表型，属于典型的冷肿瘤 (Cold Tumor)。其核心病理特征是：无论是在肿瘤实质内部还是在肿瘤周边的基质中，几乎完全检测不到功能性的CD8+ T细胞浸润。这与 T 细胞聚集在肿瘤边缘无法进入的免疫豁免型 (Immune Excluded) 形成鲜明对比。免疫荒漠型的形成通常源于免疫循环早期的启动失败，如肿瘤缺乏免疫原性抗原（低 TMB）、抗原呈递细胞 (DC) 缺失，或存在特定的基因突变（如 STK11/KEAP1 突变、WNT/β-catenin 通路激活）。此类患者对单纯的免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗表现为极度顽固的原发性耐药，临床亟需通过联合化疗、溶瘤病毒或肿瘤疫苗等手段将肿瘤“点热”。
形成机制：被遗忘的战场
免疫荒漠的形成通常意味着免疫系统从未识别出肿瘤的存在，或者在识别的最初阶段就被阻断。
- 免疫启动失败 (Lack of Priming)：
这是最根本的原因。由于肿瘤缺乏新生抗原（如低 TMB），或者负责抗原呈递的 树突状细胞 (DC) 功能缺陷（如 Batf3+ DC 缺失），导致 T 细胞从未被激活。 - WNT/β-catenin 通路激活：
在黑色素瘤等肿瘤中，肿瘤细胞固有的 WNT/β-catenin 信号通路激活会导致 ATF3 表达，抑制趋化因子（如 CCL4）的分泌，从而导致 DC 细胞无法被招募到肿瘤微环境。没有 DC，就没有 T 细胞。 - 代谢抑制与 STK11 缺失：
在肺癌中，STK11 (LKB1) 缺失常导致极度贫瘠的免疫微环境，可能与其调节细胞代谢、抑制 T 细胞募集有关。
WNT通路与免疫荒漠形成
三种免疫表型对比
从“热”到“冷”的图谱
Chen 和 Mellman 提出的肿瘤免疫表型分类是目前指导免疫治疗最经典的框架。理解这三者的区别是制定治疗策略的基础。
| 表型 | 病理特征 | 治疗反应 |
|---|---|---|
| 免疫炎症型 (Inflamed / Hot) |
肿瘤实质内有大量 CD8+ T 细胞浸润，常伴 PD-L1 高表达，但功能受抑制（耗竭）。 | ICI 单药效果好 (释放刹车即可) |
| 免疫豁免型 (Immune Excluded) |
T 细胞存在，但被阻挡在肿瘤周边的基质中，无法穿透基质屏障进入肿瘤核心。 | 需要联合治疗 (如抗血管、抗TGF-β)以打破屏障。 |
| 免疫荒漠型 (Immune Desert) |
完全缺乏 T 细胞。既不在肿瘤内，也不在周边。真正的“不毛之地”。 | 原发性耐药 (需先诱导免疫启动) |
破局：如何灌溉荒漠？
对于免疫荒漠型肿瘤，单纯阻断 PD-1/PD-L1 是无效的（因为没有 T 细胞可供激活）。治疗必须着眼于“从头启动免疫循环”。
- 诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)：
使用化疗（如蒽环类）或放疗 (SBRT)，强行杀伤肿瘤细胞，使其释放抗原和危险信号 (DAMPs)，吸引 DC 细胞到来。 - 溶瘤病毒与疫苗：
直接向肿瘤内注射溶瘤病毒 (如 T-VEC) 或使用肿瘤疫苗 (如 mRNA 疫苗)，人工引入强抗原，点燃免疫反应的火种。 - 表观遗传调节：
使用 去甲基化药物 (HMA) 或 HDAC 抑制剂，可能恢复被沉默的肿瘤抗原或内源性逆转录病毒的表达，增加肿瘤的可见性。
学术参考文献与权威点评
[1] Chen DS, Mellman I. (2013). Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10.
[理论奠基]：提出了著名的“癌症-免疫循环”理论，并首次根据 T 细胞浸润模式将肿瘤分为炎症型、豁免型和荒漠型。
[2] Spranger S, et al. (2015). Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature. 2015;523(7559):231-235.
[机制突破]：揭示了肿瘤内在的 WNT/β-catenin 通路激活是导致 DC 细胞缺乏和形成“免疫荒漠”的关键分子机制。
[3] Galon J, Bruni D. (2019). Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies. Nature Reviews Drug Discovery. 2019;18(3):197-218.
[治疗综述]：详细分类了三种免疫表型，并针对免疫荒漠型提出了将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的系统性治疗策略。