去甲基化药物
去甲基化药物（Hypomethylating Agents, HMAs），亦称为 DNA 甲基转移酶抑制剂（DNMTi），是一类通过抑制 DNA 甲基化过程来调节基因表达的化疗药物。在恶性肿瘤（尤其是髓系肿瘤）中，抑癌基因的启动子区常发生异常的 DNA 甲基化 导致基因沉默。HMAs 能够作为胞苷类似物掺入 DNA 链，不可逆地结合并降解 DNA 甲基转移酶，从而诱导抑癌基因重新开启并促进细胞分化。代表性药物包括 阿扎胞苷 和 地西他滨。近年来，HMAs 因其能够抹除 表观遗传学疤痕 并重塑肿瘤免疫微环境，已成为免疫检查点治疗的重要联合方案。
药理机制：诱导“自杀式”酶抑制
HMAs 的作用具有高度的周期依赖性，主要通过以下三个阶段实现基因重编：
- DNA 掺入： 作为胞苷（Cytidine）的化学类似物，HMAs 在细胞分裂的 S 期通过核苷酸转运蛋白进入细胞，并被磷酸化为三磷酸盐形式，随后被 DNA 聚合酶错误地掺入新合成的 DNA 链中。
- DNMT 捕获： 掺入 DNA 的药物分子含有特殊的化学修饰（如 5-氮杂位置）。当 DNA 甲基转移酶（DNMTs）试图对该位点进行甲基化时，会与药物形成不可逆的共价结合，使酶被“锁定”并随后降解。
- 被动去甲基化： 随着 DNMT 耗竭，细胞在后续的复制过程中无法维持原有的甲基化模式。先前被沉默的抑癌基因（如 p15, p16）启动子区发生去甲基化，重新恢复转录活性。
主流去甲基化药物对比表
| 特征项目 | 阿扎胞苷 (Azacitidine) | 地西他滨 (Decitabine) |
|---|---|---|
| 化学结构 | 5-氮杂胞苷 (核糖核苷) | 5-氮杂-2-脱氧胞苷 (脱氧核糖核苷) |
| 掺入路径 | 约 80-90% 掺入 RNA，10-20% 掺入 DNA。 | 100% 掺入 DNA。 |
| 细胞毒性 | 相对较低，更侧重分化诱导。 | 相对较高。 |
| 优势适应症 | 高危 MDS、不耐受化疗的 AML。 | AML、中高危 MDS。 |
免疫重塑：联合 IO 治疗的新维度
HMAs 在现代免疫肿瘤学中的角色已超越了传统的“化疗”范畴，通过以下路径增强 癌症免疫循环：
- 抹除表观遗传学疤痕： HMAs 可以逆转 T 细胞耗竭 过程中形成的甲基化印记，提高 PD-1 抑制剂的响应率，并增强 CAR-T 持续性。
- 诱导“病毒模拟”反应： 去甲基化可以激活基因组中被长期抑制的内源性逆转录病毒（ERVs）。这会产生双链 RNA（dsRNA），激活细胞内的干扰素通路，增强肿瘤细胞的抗原提呈。
- 调节髓系环境： HMAs 能抑制 髓系抑制细胞（MDSCs）的功能，减少微环境中的抑制性信号。
- 靶向干细胞： 与 Sabatolimab 等药物联用时，HMAs 通过重塑表观遗传图谱，使得 白血病干细胞 对免疫攻击更为敏感。
参考文献与学术点评
[1] Fenaux P, et al. (2009). Efficacy of azacitidine compared with conventional care regimens in high-risk MDS. Lancet Oncology.
[学术点评]：该项 AZA-001 研究是 MDS 领域的里程碑，确立了去甲基化药物在延长高危患者生存期方面的核心地位。
[2] Chiappinelli K B, et al. (2015). Inhibiting DNA Methylation Causes an Interferon Response in Cancer via Endogenous Retroviruses. Cell.
[学术点评]：揭示了去甲基化药物通过激活“病毒模拟”反应来增强肿瘤免疫原性的新机制，为 IO 联合治疗提供了科学依据。
[3] Garcia-Manero G, et al. (2020). Next-generation hypomethylating agents. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：综述了口服去甲基化药物（如 CC-486）及新型 DNMT 抑制剂的进展，讨论了其在维持治疗中的前景。