PARP1
PARP1（Poly(ADP-Ribose) Polymerase 1），即聚ADP-核糖聚合酶1，是真核细胞中含量最丰富、活性最强的核酶。作为基因组的“第一响应者”，PARP1 能在数秒内识别并结合DNA单链断裂 (SSB)。结合 DNA 后，PARP1 利用 NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）作为底物，将 ADP-核糖单元共价连接到自身及周围的组蛋白和染色质重塑因子上（即 PAR化修饰），从而招募 XRCC1、DNA连接酶III 等修复蛋白进行碱基切除修复 (BER)。在肿瘤学中，PARP1 是合成致死 (Synthetic Lethality) 概念的基石：对于存在 同源重组修复 (HR) 缺陷（如 BRCA1 或 BRCA2 突变）的肿瘤，抑制 PARP1 会导致 DNA双链断裂 累积且无法修复，从而特异性杀灭癌细胞。这一机制促成了 奥拉帕利 等 PARP抑制剂 的成功开发。
分子机制：DNA 修复与“PARP 捕获”
PARP1 的功能远不止于简单的酶催化，它是一种典型的变构调节蛋白，其在 DNA 上的动态结合与解离是药物设计的核心。
- 损伤识别 (DNA Binding)： PARP1 的 N 端含有三个锌指结构（Zn1, Zn2, Zn3），能灵敏地探测并结合 DNA 的缺口。结合 DNA 后，PARP1 发生变构，暴露出 C 端的催化结构域。
- PAR化修饰 (PARylation)： 激活的 PARP1 消耗细胞内的 NAD+，将大量的 ADP-核糖基团添加到自身（自修饰）及组蛋白上，形成带负电的 PAR 长链。这种静电排斥作用使致密的染色质松散，并招募下游修复因子（如 XRCC1, Pol β, Ligase III）。
- PARP 捕获 (PARP Trapping)： 这是 PARP抑制剂 杀伤肿瘤的关键机制。抑制剂不仅阻断酶活性，还将 PARP1 蛋白“锁死”在 DNA 断裂处，形成PARP-DNA 复合物。这个“路障”会阻挡 DNA复制叉 的推进，导致 DNA单链断裂 转化为致命的 DNA双链断裂 (DSB)。不同药物的捕获能力不同：Talazoparib > Niraparib > Olaparib。
临床景观：合成致死与同源重组缺陷
PARP1 是首个成功利用“合成致死”原理开发的抗癌靶点，彻底改变了 HRD 阳性实体瘤的治疗标准。
| 适应症 / 癌种 | 生物标志物 | 临床应用 |
|---|---|---|
| 卵巢癌 | BRCA1/2 突变 HRD 阳性 |
PARP 抑制剂（如 奥拉帕利, 尼拉帕利）是 铂敏感复发 及一线维持治疗的标准方案。HRD 阳性患者获益最大。 |
| 乳腺癌 (HER2-) | gBRCA1/2 突变 | 对于携带生殖系 BRCA 突变的晚期或早期高危 乳腺癌，PARPi 显著优于传统 化疗，且副作用更小。 |
| 去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) | HRR 基因突变 (BRCA, ATM, CDK12) |
批准用于携带同源重组修复（HRR）基因突变的患者。BRCA2 突变患者对 PARPi 反应最佳。 |
| 胰腺癌 | gBRCA 突变 | 用于铂类化疗有效后的维持治疗（POLO研究），这是胰腺癌精准治疗的重大突破。 |
治疗策略：从单药到联合
虽然单药疗效显著，但耐药性（如 BRCA 回复突变）不可避免，联合治疗是未来的方向。
- PARPi + 抗血管生成药物：
例如 奥拉帕利 + 贝伐珠单抗。机制在于抗血管药导致的缺氧环境可下调 HR 修复蛋白（如 RAD51），人为制造 HRD 状态，增强 PARPi 疗效。 - PARPi + 免疫检查点抑制剂：
PARPi 造成的 DNA 损伤会激活 cGAS-STING通路，诱导干扰素释放和 CD8+ T细胞 浸润，从而将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，增强 PD-1/PD-L1 抑制剂的疗效。 - PARPi + WEE1抑制剂 / ATR抑制剂：
双重阻断 DNA 损伤反应（DDR）网络。PARPi 增加复制压力，而 WEE1 或 ATR 抑制剂破坏 G2/M检查点，迫使细胞带着严重损伤进行分裂，导致 有丝分裂灾难。
关键关联概念
- 合成致死 (Synthetic Lethality)： PARP1 抑制剂发挥作用的核心生物学原理。
- 同源重组修复 (HR)： 修复 DSB 的高保真通路，PARPi 敏感性的前提。
- NAD+： PARP1 酶活性的必需底物，过度激活可导致细胞能量耗竭。
- XRCC1： PARP1 在 BER 通路中的主要下游招募对象。
- 铂类药物： 与 PARPi 存在交叉耐药，因为两者都依赖 DNA 损伤机制。
学术参考文献与权威点评
[1] Bryant HE, et al. (2005). Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature.
[学术点评]：开山之作。与 Farmer 等人的论文同期发表，首次在原理上证明了 PARP抑制剂 可以特异性杀伤 BRCA2 缺陷的细胞，奠定了“合成致死”在肿瘤治疗中的地位。
[2] Murai J, et al. (2012). Trapping of PARP1 and PARP2 by Clinical PARP Inhibitors. Cancer Research.
[学术点评]：机制突破。Yves Pommier 团队揭示了 PARPi 的细胞毒性主要来源于“PARP 捕获”而非单纯的酶抑制，并对不同药物的捕获能力进行了分级（Talazoparib > Olaparib）。
[3] Moore K, et al. (2018). Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM) (SOLO-1).
[学术点评]：临床里程碑。SOLO-1 研究显示，对于 BRCA 突变的晚期卵巢癌患者，一线维持治疗使用奥拉帕利可将无进展生存期（PFS）延长数年，甚至可能治愈部分患者。
[4] de Bono J, et al. (2020). Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM) (PROfound).
[学术点评]：适应症扩展。证明了 PARP 抑制剂在 前列腺癌 中的疗效，特别是针对 BRCA1/2 和 ATM 突变的患者，开启了前列腺癌的精准治疗时代。
[5] Gibson, B.A. & Kraus, W.L. (2012). New insights into the molecular and cellular functions of poly(ADP-ribose) and PARPs. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：权威综述。全面解析了 PARP 家族的生物学功能，包括其在 转录调控、染色质重塑及 细胞凋亡（Parthanatos）中的非修复功能。