Talazoparib
他拉唑帕利（Talazoparib，商品名：Talzenna）是由 辉瑞（Pfizer）研发的一种高度强效、口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。作为同类药物中 **PARP 捕捉**（PARP Trapping）效力最强的分子，他拉唑帕利主要通过阻断 DNA 损伤修复并诱导 合成致死 发挥抗肿瘤作用。该药已获批用于治疗携带生殖系 BRCA 突变（gBRCAm）的 HER2 阴性局部晚期或转移性 乳腺癌，以及联合 恩扎卢胺 用于转移性去势抵抗性 前列腺癌（mCRPC）。在 2026 年的精准肿瘤学共识中，他拉唑帕利凭借其极低的使用剂量和显著的 PFS 获益，成为同源重组修复缺陷肿瘤管理的重要利器。
分子机制：PARP 捕捉的极致体现
他拉唑帕利在药理学设计上追求对 PARP 酶极高的亲和力，其作用机制包括：
- 强效催化抑制： 竞争性结合 PARP1/2 酶的 NAD+ 结合口袋，阻断 PAR 链 的形成，使 DNA 单链损伤无法通过碱基切除修复。
- 卓越的 PARP 捕捉能力： 他拉唑帕利能将 PARP 蛋白物理性地“锁定”在 DNA 损伤位点上。研究证实，其捕捉效力是第一代药物 奥拉帕利 的约 100 倍。这种复合物会阻碍复制叉前进，引发双链断裂（DSB）。
- 针对 HRD 的合成致死： 在存在 BRCA1/2 缺陷的细胞中，由于 同源重组修复（HRR）途径受损，DSB 的积累会导致基因组崩坏并诱导凋亡，而正常细胞则能通过 HRR 存活。
临床景观：核心研究与治疗版图
| 疾病分类 | 关键临床试验 | 核心获益数据 |
|---|---|---|
| gBRCA+ 晚期乳腺癌 | EMBRACA 研究 (Phase III) | PFS: 8.6 vs 5.6月; ORR 高达 62.6%。显著改善生活质量。 |
| 晚期前列腺癌 (mCRPC) | TALAPRO-2 研究 | 他拉唑帕利联合恩扎卢胺，降低了 37% 的疾病进展或死亡风险。 |
| 实体瘤扩展研究 | TALAPRO-3 / 篮子试验 | 探索其在肺癌、卵巢癌及 HRR 基因变异实体瘤中的活性。 |
治疗策略：安全性管理与精准用药
- 血液学毒性防控： 他拉唑帕利最显著的副反应是 贫血（发生率 >50%）。治疗前 3 个月应每两周监测一次血常规。如血红蛋白持续过低，应按照剂量阶梯进行下调（从 1.0mg 降至 0.75mg 或 0.5mg）。
- 患者筛选准则： 必须先通过 NGS 或专门的遗传咨询确证 gBRCA1/2 致病性突变，对于体细胞突变（sBRCA）及其他 HRD 评分高的患者亦有获益证据。
- 肾功能剂量调整： 药物主要通过肾脏清除。对于中度肾功能不全（CrCl 30-59 mL/min）的患者，建议起始剂量减半至 0.5mg。
- 给药便捷性： 每日一次口服，不限进食。由于其极高的捕捉力，漏服后不应补服，以免造成骨髓过载。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Litton JK, et al. (2018). Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation (EMBRACA study). The New England Journal of Medicine. 379(8):753-763.
[学术回顾]：奠基性研究。确立了他拉唑帕利在 gBRCAm 乳腺癌中的一线获益地位。
[2] Agarwal N, et al. (2023/2026 update). Talazoparib plus enzalutamide in metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2): a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet.
[权威点评]：该研究开启了 PARP 抑制剂进入前列腺癌全人群（无论 HRR 状态）治疗的新篇章。