肿瘤免疫治疗
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肿瘤免疫治疗
肿瘤免疫治疗 (Tumor Immunotherapy)，又称免疫肿瘤学 (Immuno-oncology, IO)，是一种利用人体自身的免疫系统来识别、攻击和清除肿瘤细胞的治疗方法。
它被称为继手术、放疗、化疗之后的“第四大癌症治疗支柱”。与传统化疗直接毒杀快速分裂的细胞不同，免疫治疗并不直接攻击肿瘤，而是通过激活效应 T 细胞或解除肿瘤对免疫系统的抑制（“松刹车”），恢复机体的抗肿瘤免疫反应[1]。
核心机制：癌症-免疫循环
肿瘤免疫治疗的生物学基础在于由 Chen 和 Mellman 提出的“癌症-免疫循环” (The Cancer-Immunity Cycle)。该循环包含七个关键步骤：
- 抗原释放：肿瘤细胞死亡，释放新抗原 (Neoantigens)。
- 抗原呈递：树突状细胞 (DC) 捕获抗原并呈递给 T 细胞。
- 启动与激活：T 细胞在淋巴结中被激活。
- 运输：活化的 T 细胞经血管运输至肿瘤部位。
- 浸润：T 细胞穿过血管壁进入肿瘤床（“冷肿瘤”在此步受阻）。
- 识别：T 细胞通过 TCR 识别肿瘤细胞表面的 MHC-抗原复合物。
- 杀伤：T 细胞分泌穿孔素/颗粒酶杀死肿瘤细胞（同时释放更多抗原，形成正反馈）。
免疫治疗药物旨在修复上述循环中的某一个或多个断裂环节。
主要分类
1. 免疫检查点抑制剂 (ICIs)
目前临床应用最广泛的一类。旨在阻断肿瘤细胞对 T 细胞的抑制信号（刹车系统）。
- CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）：作用于循环的第3步（淋巴结内），增强 T 细胞的启动。
- PD-1抑制剂 / PD-L1抑制剂：作用于循环的第7步（肿瘤微环境），恢复效应 T 细胞的杀伤功能[2]。
2. 过继性细胞疗法 (ACT)
从患者体内分离免疫细胞，在体外扩增或基因改造后再回输。
- CAR-T (嵌合抗原受体 T 细胞)：给 T 细胞装上“GPS”，主要用于血液瘤（淋巴瘤、白血病）。
- TILs (肿瘤浸润淋巴细胞)：从切除的肿瘤组织中扩增 T 细胞，近期在黑色素瘤中获批。
3. 肿瘤疫苗
- 预防性疫苗：如 HPV 疫苗、乙肝疫苗。
- 治疗性疫苗：如 Sipuleucel-T（前列腺癌）。目前 mRNA 新抗原疫苗是研究热点。
4. 细胞因子与免疫调节剂
- IL-2：最早的免疫疗法之一，用于肾癌和黑色素瘤，但毒性大。
- 干扰素 (IFN-α)。
免疫治疗 vs. 传统化疗
| 维度 | 免疫治疗 (IO) | 传统化疗 (Chemo) |
|---|---|---|
| 靶标 | 免疫系统 (T细胞/APC) | 快速分裂的癌细胞 |
| 起效速度 | 较慢 (可能出现假性进展) | 较快 |
| 疗效持久性 | 长尾效应 (部分患者可长期生存) | 易耐药，复发率高 |
| 毒性谱 | 免疫相关不良反应 (自身免疫病样) | 骨髓抑制、脱发、恶心 |
| 生物标志物 | PD-L1, TMB, MSI-H | 肿瘤特定基因突变 |
关键生物标志物 (Biomarkers)
并非所有患者都能从免疫治疗中获益，精准筛选至关重要。
- PD-L1 表达水平：TPS 或 CPS 评分越高，通常疗效越好（肺癌中的金标准）。
- 微卫星不稳定性高 (MSI-H) / 错配修复缺陷 (dMMR)：属于“泛癌种”标志物，此类患者对 PD-1 抑制剂响应率极高。
- 肿瘤突变负荷 (TMB)：突变越多，产生的新抗原越多，越容易被免疫系统识别。
挑战与毒性
1. 免疫相关不良反应 (irAEs)
由于打破了免疫耐受，免疫系统可能攻击正常组织。几乎所有器官都可受累：
- 皮肤：皮疹、白癜风。
- 内分泌：免疫性甲状腺炎、免疫性垂体炎、糖尿病。
- 胃肠道：免疫性结肠炎（需鉴别感染）。
- 肺部：免疫性肺炎（致死主因之一）。
- 管理核心：早期识别，根据分级使用糖皮质激素，难治性病例使用生物制剂（如英夫利西单抗、维得利珠单抗）。
2. 耐药性
- 原发性耐药：“冷肿瘤” (Cold Tumor)，肿瘤微环境中缺乏 T 细胞浸润。
- 继发性耐药：治疗一段时间后肿瘤发生抗原丢失或突变，导致逃逸。
参看
参考文献
引用错误：在<references>中以“Couzin-Frankel_Science_2013”名字定义的<ref>标签没有在先前的文字中使用。
引用错误：在<references>中以“Sharma_Cell_2017”名字定义的<ref>标签没有在先前的文字中使用。