免疫相关不良反应

免疫相关不良反应 (irAEs)

免疫相关不良反应 (immune-related Adverse Events, irAEs) 是指在肿瘤免疫治疗（主要为免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）过程中，由于免疫系统被过度激活，导致机体正常的组织和器官受到免疫攻击而产生的一系列毒性反应。

这与传统化疗药物的细胞毒性不同，irAEs 本质上是一种自身免疫样反应，几乎可以累及人体任何器官系统。

1. 发生机制

免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断负性调控信号（如PD-1/PD-L1, CTLA-4），解除T细胞的抑制状态以攻击肿瘤。主要机制包括：

• T细胞活性增强：针对正常组织的自身反应性T细胞被激活。
• 自身抗体产生：体液免疫增强，导致甲状腺炎、重症肌无力等。
• 炎症因子释放：类似于自身炎症性疾病的病理过程。
• 表位扩散与交叉反应：肿瘤抗原与正常组织抗原存在同源性。

2. 常见累及器官与临床表现

irAEs 发生的时间跨度很大，通常在治疗开始后 2周至3个月 内出现。

常见 irAEs 累及系统与表现

累及系统	常见/重要表现	备注
皮肤 (最常见)	皮疹 (斑丘疹)、瘙痒、白癜风、苔藓样变	通常最早出现 (前几周)。
胃肠道 (GI)	腹泻、结肠炎 (腹痛、血便、粘液便)	CTLA-4抑制剂更常见；需警惕肠穿孔风险。
内分泌系统	甲状腺功能减退/亢进、垂体炎、1型糖尿病	往往不可逆，需终身激素替代治疗。
肺部	免疫性肺炎 (Pneumonitis)	发生率不高但致死率较高；表现为呼吸困难、干咳。
肝脏	肝炎 (转氨酶 ALT/AST 升高)	通常无症状，需通过验血监测发现。
少见但致死性高	心肌炎、神经系统毒性 (重症肌无力)	需高度警惕，通常进展迅速。

3. 临床分级与管理原则

管理的核心策略遵循 “分级处理” (Step-wise Approach)：

• 1级 (轻度)
  • 策略：通常继续免疫治疗，密切监测。
  • 处理：对症治疗（如皮肤润肤、止泻药）。

• 2级 (中度)
  • 策略：暂停免疫治疗，直至降至 ≤1级。
  • 处理：开始使用口服糖皮质激素 (如泼尼松 0.5-1 mg/kg/d)。

• 3级 (重度)
  • 策略：暂停并通常永久停用免疫治疗。
  • 处理：需住院，静脉输注高剂量糖皮质激素 (如甲泼尼龙 1-2 mg/kg/d)。

• 4级 (危及生命)
  • 策略：永久停用免疫治疗。
  • 处理：高剂量激素冲击治疗。若激素抵抗，需加用免疫抑制剂（如英夫利昔单抗）。

4. 关键临床提示

1. 排他性诊断：需排除感染（如腹泻需排除难辨梭菌）或肿瘤进展。
2. 早期识别：留意“乏力”等非特异性症状（可能是垂体炎信号）。
3. 激素使用：为了处理 irAEs 而短期使用糖皮质激素，通常不会削弱抗肿瘤疗效。